氯法齐明缩短一线抗结核化疗方案疗程的动物实验研究



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氯法齐明缩短一线抗结核化疗方案疗程的动物实验研究

Tyagi S, Ammerman NC, Li SY, et al. Clofazimine shortens the duration of the first-line treatment regimen for experimental chemotherapy of tuberculosis. Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112(3):869-874.

背景和目的 结核病是世界范围内的公共卫生问题，结核病的治疗需要多种药物的组合方案，治疗周期至少需要6个月。对结核病长时间治疗过程中患者缺乏依从性是造成治疗失败及耐药结核病出现的主要原因。氯法齐明是治疗麻风病的关键性药物。WHO认为该药对耐多药肺结核的治疗高度有效，且可缩短耐多药肺结核的治疗疗程。作者认为氯法齐明也可缩短非耐药结核病的治疗疗程，为证明这种理论展开此研究。方法 用含Mtb菌株H37Rv的气溶胶感染223只BALB/c母鼠，制备动物模型，使母鼠肺中细菌浓度达到(2.62±0.44) log10菌落形成单位(CFU)。感染后4周，除了死亡和被处死的小鼠外，其他小鼠被随机分为：试验组(93只)，采用含氯法齐明的2HRZC/2HRC方案；对照组(85只)，采用标准6个月化疗方案2HRZE/4HR；阴性对照组25只。在治疗后不同时间点通过统计母鼠肺及脾分枝杆菌菌落计数、治疗结束后6个月培养阳性率等指标对含氯法齐明方案的抗结核效果进行评价。结果 用含氯法齐明一线化疗方案治疗的母鼠其肺组织培养阴转及无复发治愈的时间早于用标准一线化疗方案的母鼠。(1)治疗第1周两组早期杀菌活性(EBA)差异无统计学意义。(2)治疗第2周时，含氯法齐明治疗组的杀菌活性明显高于标准方案组，含氯法齐明组母鼠肺及脾组织CFU计数明显低于标准方案组。在进入巩固期(治疗8周)时，含氯法齐明组已经有培养阴性的母鼠，而标准方案组在治疗16周时仍为培养阳性。(3)用含氯法齐明一线化疗方案治疗的母鼠在治疗3个月时全部培养阴性，而对照组则需要5个月达到全部培养阴性。(4)两组小鼠治疗结束后的复发率。标准方案组不同疗程的小鼠在停药后6个月的培养阳性率分别为：治疗16周停药的小鼠阳性率为33%(5/15)；治疗20周停药的小鼠为20%(3/15)；治疗24周停药的小鼠为10%(1/10)。含氯法齐明组不同疗程的小鼠在停药后6个月的培养阳性率分别为：治疗8周停药的小鼠阳性率为53%(8/15)；治疗12周、16周停药的小鼠在停药后6个月均为培养阴性。(5)含氯法齐明组母鼠的氯法齐明血清浓度在治疗2个月时为1.5 μg/ml；在治疗3及4个月时浓度稍有降低，为1.2 μg/ml。无论氯法齐明治疗时间长短，在治疗停药至6个月时血清中都很难检测到氯法齐明。而组织中氯法齐明浓度要明显高于血清，且治疗时间越长浓度越高，但有比较大的个体差异。在肺组织中，治疗2个月时浓度为100 μg/ml，治疗3个月时浓度为300 μg/ml，治疗4个月时降为150 μg/ml。在脾脏中氯法齐明浓度在治疗2、3、4个月时分别为10、30、400 μg/g。在肝脏中，治疗第2至4个月时虽然氯法齐明浓度轻度上升，但总体浓度仍然接近50 μg/g。在用氯法齐明治疗2个月的方案中，停药后至6个月时，除脾脏外，各个器官中的氯法齐明浓度均低于治疗结核分枝杆菌感染的最低抑菌浓度。结论 氯法齐明是非常有效的抗结核药物，含氯法齐明一线方案有可能缩短鼠结核模型至少1/2的疗程。

同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心

上海市结核病(肺)重点实验室

沈芸 编译 沙巍 审校

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.016

2015-07-10)