从PNI看宫颈癌NSRH术式的适应证

张国楠

(四川省肿瘤医院，成都 610041)

1 宫颈癌手术进入多元化与个体化治疗时代

自1898年Wertheim实施首例子宫广泛性切除+盆腔淋巴结切除术治疗宫颈癌以来，该术式一直是治疗早期尤其是年轻子宫颈癌患者的主要方法之一。该术式功勋卓绝被视为经典应用至今。但由于其要求手术切除范围广，创伤大，对宫颈癌灶周围的主韧带、子宫骶骨韧带、膀胱宫颈韧带、直肠阴道韧带等的广泛切除以及对子宫深静脉周围淋巴结切除时，常致盆腔自主神经的损伤，因此，患者术后膀胱功能障碍、结直肠功能紊乱及性功能受损等并发症发生率较高，尤其是尿潴留的发生率高达70%～85%，严重地影响了患者的生活质量［1-3］。问题促进变革与发展，随着早期年轻宫颈癌患者对生活质量的要求不断重视与提高，为了避免或减轻上述手术并发症，保留盆腔自主神经的广泛性子宫切除术(nerve sparing radical hystsrectmy，NSRH)作为个体化治疗方式，已经在临床得以开展，尤其是借助于腹腔镜器械放大作用便于识别神经的优势而开展相应手术逐渐呈燎原之势。

现代医疗模式已从传统的生物医学模式转变为生物-心理-社会模式，治疗已不再是以延长患者生命为唯一目标，而是在保证治疗效果的前提下尽可能地改善患者生存期内的生活质量［3］。实践表明NSRH在减少早期宫颈癌手术并发症与提高患者生活质量方面优于传统根治术术式，并且是安全与可行的。最近，NSRH被列入宫颈癌新手术术式分级中，显示业界对其的认可与价值体现。但是NSRH的适应证至今尚没有规范与定论，实施的适应证是参照早期宫颈癌手术的适应证进行。问题是，新的研究表明［4-5］，早期宫颈癌中存在嗜神经侵袭(perineural invasion，PNI)现象，也即是肿瘤存在沿神经转移的途径。这与NSRH术式是否矛盾，目前沿用的早期宫颈癌手术的适应证是否也适用于NSRH?毕竟在保留患者生理功能提高生活质量的同时，不能以牺牲生存期作为代价。因此，探讨PNI以及与NSRH的关系，明确NSRH的适应证是应该引起妇科肿瘤医师重视的问题。

2 PNI的概念与发生机制

PNI是指恶性肿瘤细胞在神经纤维周围进入神经外膜、神经束膜或神经内膜，并沿着其扩展的局部浸润、转移现象。PNI是恶性肿瘤侵入神经并发生转移的途径之一［4-5］。恶性肿瘤细胞浸润神经的形式可以多种多样，包括完全或不完全的神经环绕、叠压、触及神经外膜的相连。多数是发现肿瘤-神经通过神经外膜相连，而不是直接侵入神经鞘膜内。根据病理检查提示，肿瘤接近神经并且至少包绕33%以上的神经周径，或者肿瘤细胞浸润在三层神经鞘膜中的任何一层内，即称之为PNI［6］。这也是目前PNI的病理学诊断标准。

PNI是肿瘤细胞沿神经束快速转移而远离原发灶，是与淋巴或血行转移不同的一种肿瘤转移方式［4-7］，其发生机制迄今尚未明确。PNI的发生可能与信号交互传导机制有关，即肿瘤细胞、神经细胞以及适宜的微环境通过信号通路相互作用，从而促使肿瘤细胞与神经细胞相向生长。前列腺癌、胰腺癌的体外研究证明了上述观点，并且该机制可能至少涉及神经细胞、基质细胞、肿瘤细胞3种成分以及涉及自分泌和旁分泌机制。神经产生的生化因子在诱导肿瘤细胞迁移的同时，肿瘤细胞也刺激神经轴突生长或神经长大、轴突延伸或数量增加、神经再生(一种神经细胞数量上的增加)［8］，神经和肿瘤细胞犹如两位“华尔兹”舞者会走向彼此，最终导致癌细胞浸润和蔓延［9］。这可能涉及到神经营养素、细胞外基质黏附蛋白和趋化因子等多种信号分子的参与。也有学者从基因缺陷、抑癌基因(p73)方面去探寻PNI的发生机制［10］。周围神经的解剖结构是脊神经结构发育的延续，这种解剖学结构之间存在着潜在的间隙，形成了肿瘤转移的“低阻力通道”。肿瘤细胞是沿着神经干呈连续性转移的，不会出现跳跃式转移［11］。

3 PNI与宫颈癌预后的关系

研究表明［4-12］恶性肿瘤的PNI现象是继直接蔓延、种植、淋巴转移和血行转移的第5种转移方式，是有别于血行及淋巴转移而单独存在的一种肿瘤生物学行为与转移方式。宫颈癌和许多恶性肿瘤(包括胰腺癌、结直肠癌、胆管癌、前列腺癌、膀胱癌等)一样，不仅也存在PNI现象，宫颈癌还与病理分级为G3、肿瘤直径＞4cm、淋巴结转移、淋巴脉管间隙受浸、手术切缘阳性及阴道断端受累等高危病理因素密切相关，是一个新的不良病理预后因素，是影响患者无瘤生存时间(DFS)和总生存时间(OS)的不良因素［4-5］。

分析2003年至今仅有的有关子宫颈癌PNI的5篇临床研究，术后病理诊断PNI的发生率为7%～35．1%，虽然其发生率与患者的临床分期、手术方式的差异有关，但各研究分析均得出PNI对预后有不良影响，已成为预后不良的因素之一［13-17］。

最近，Cui等［5］的荟萃分析中，共纳入3项研究共571例患者，随访时间为61．6～70．5个月，结果显示，PNI阳性与子宫颈癌术后总生存率明显相关。张国楠等的研究［4］显示，早期子宫颈癌PNI的发生率为8．6%(18/210)，新辅助化疗可能掩盖PNI的发生率，PNI与淋巴脉管间隙浸润(lymph vascular space invasion，LVSI)、宫旁浸润、子宫颈间质浸润深度、肿瘤大小以及淋巴结转移关系密切，PNI阳性与早期子宫颈癌患者较短的无瘤生存时间和总生存时间有关，但经多因素分析PNI非独立预后因素。因此认为，PNI与早期子宫颈癌高危因素、预后关系密切，是一个新的子宫颈癌的不良预后因素，应该引起临床的重视。

4．NSRH的适应证探讨

由于PNI的存在，且与子宫颈癌的不良预后相关，那么明确 NSRH的适应证就显得尤为重要。Skret-Magierlo等［18］提出，术前经影像学检查评估，子宫颈癌患者有肿瘤直径≥4cm、子宫颈间质浸润深度≥1．5cm、疑有盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移等高危因素时，如要选择NSRH，术中应对保留神经的分支进行冰冻病理检查，如无 PNI则可进行NSRH，否则行传统的子宫颈癌根治性手术。这种做法难以明确需保留的神经主干有无PNI，看似风险较大。最近Basaran等研究［19］认为，选择NSRH的条件应限制在肿瘤直径＜2cm、子宫颈间质浸润浅、无LVSI的早期中的低危患者。值得注意的是，这些适应证的研究均没有考虑PNI的存在及其对预后的影响。复习文献［18-19］及我们的研究均表明［12］，在肿瘤直径不大，淋巴结(-)的患者中，LVSI与PNI的相关性也极高，值得重视。更进一步来说，早期子宫颈癌宫旁组织也可能存在PNI，那么NSRH就有可能留下了肿瘤复发的隐患(或肿瘤残留)，因此，行NSRH术前应该排除宫颈癌的高危因素，包括PNI。Basaran等［19］对21项研究进行系统性回顾分析，发现宫颈肿瘤直径＜2cm，LVSI(-)子宫颈间质浅层浸润患者的宫旁组织受浸的风险仅为1%，由此看来宫颈肿瘤直径＜2cm、LVSI(-)，子宫颈间质浅层浸润应该是NSRH目前较为合理的适应证。术前对宫颈活检、宫颈锥切组织明确有无LVSI，MRI或CT检查明确肿瘤直径大小、宫颈间质浸润深度、淋巴结是否肿大，这对于是否实施NSRH具有较大的临床参考意义。

NSRH还可细分为保留一侧神经的根治性子宫切除术(unilateral nerve-sparing radical hysterectomy，UNSRH)和保留双侧神经的根治性子宫切除术(bilateral nerve-sparing radical hysterectomy，BNSRH)，BNSRH 的效果优于 UNSRH［20］。因此，Ia2、Ib1期(＜2cm)的宫颈癌可考虑行BNSRH，而IIa1期(＜2cm，且阴道穹窿较小浸润)宫颈癌，为保证疗效，可考虑行非浸润侧的UNSRH。对于Ib2、IIa2期接受过新辅助化疗的患者，由于新辅助化疗可能掩盖PNI的发生，故不应实施或谨慎实施NSRH，或应寻找其他个体化的应对治疗措施［3，12］。

综上所述，PNI无疑应被视为影响宫颈癌NSRH适应证的主要因素之一。研究宫颈癌PNI，不仅不是否定NSRH，而是为了更好地明确该术式的手术适应证，才能更加完美地体现出该术式的优越性。既要保证患者生存时间，又要提高生活质量，使得鱼和熊掌兼得，明确NSRH的适应证是很有必要的，这尚需进行多中心、大样本的前瞻性临床随机对照研究来进一步明确。

［1］ Zullo MA，Manci N，Angioli R，et al．Vesical dysfunctions after radical hysterectomy for cervical cancer:a critical review［J］．Crit Rew Oncol Hematol，2003，48(3):287-293．

［2］ Laterza RM，Sievert KD，de Ridder D，et al．Bladder function after radical hysterectomy for cervical cancer［J］．Neurourol Urodyn，2014，12(1):1-7．

［3］ 王登凤，张国楠．不同手术方式对宫颈癌患者术后生存质量的影响及对策［J］．中国实用妇科与产科杂志，2013，29(12):945-948．

［4］ 张国楠，崔 玲．宫颈癌神经周浸润:应该重视的病理预后因素［J］．肿瘤预防与治疗，2013，26(4):183-186．

［5］ Cui L，Shi Y，Zhang GN．Perineural invasion as a prognostic factor for cervical cancer:a systematic review and meta-analysis［J］．Arch Gynecol Obstet，2015，292(1):13-19．

［6］ Liebig C，Ayala G，Wilks JA，et al．Perineural invasion in cancer:a review of the literature［J］．Cancer，2009，115(15):3379-3391．

［7］ Aller M，Arias J，Arias J．Pathological axes of wound repair:gastrulation revisited［J］．Theor Biol Med Model，2010，7(3):2457-2467．

［8］ Ozan H，Ozuysal S，Ediz B．Perineural invasion in early-stage cervical carcinoma［J］．Eur J Gynaecol Oncol，2009，30(4):379-383．

［9］ Scanlon CS，Banerjee R，Inglehart RC，et al．Galanin modulates the neural niche to favour perineural invasion in head and neck cancer［J］．Nature Communications，2015，http://dx．doi．org/，doi:10．1038/ncomms7885．

［10］ Prueitt RL，Yi M，Hudson RS，et al．Expression of microRNAs and protein-coding genes associated with perineural invasion in prostate cancer［J］．Prostate，2008，68(11):1152-1164．

［11］ Panizza B，Warren TA，Solares CA，et al．Histopathological features of clinical perineural invasion of cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck and the potential implications for treatment［J］．Head Neck，2014，36(11):1611-1618．

［12］张国楠，阳 燕，朱 熠，等．嗜神经侵袭对早期子宫颈癌患者预后的影响［J］．中华妇产科杂志，2015，50(9):673-678．

［13］ Memarzadeh S，Natarajan S，Dandade DP，et al．Lymphovascular and perineural invasion in the parametria:a prognostic factor for early-stage cervical cancer［J］．Obstet Gynecol，2003，102(3):612-619．

［14］ Ozan H，Ozuysal S，Ediz B．Perineural invasion in early-stage cervical carcinoma［J］．Eur J Gynaecol Oncol，2009，30(4):379-383．

［15］ Horn LC，Meinel A，Fischer U，et al．Perineural invasion in carcinoma of the cervix uteri-prognostic impact［J］．J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(10):1557-1562．

［16］ Elsahwi KS，Barber E，Illuzzi J，et al．The significance of perineural invasion in early-stage cervical cancer［J］．Gynecol Oncol，2011，123(3):561-564．

［17］ Cho HC，Kim H，Cho HY，et al．Prognostic significance of perineural invasion in cervical cancer［J］．Cho Int J Gynecol Pathol，2013，32(2):228-233．

［18］ Skret-Magierɫo J，Soja P，Skret A，et al．Perineural space invasion in cervical cancer(FIGO IB1-IIB)accompanied by highrisk factors for recurrence［J］．J Cancer Res Ther，2014，10(4):957-961．

［19］ Basaran D，Dusek L，Majek O，et al．Oncological outcomes of nerve-sparing radical hysterectomy for cervical cancer:a systematic review［J］．Ann Surg Oncol，2015，22(9):3033-3040．

［20］ Kato K，Suzuka K，Osaki T，et al．Unilateral or bilateral nervesparing radical hysterectomy:a surgical technique to preserve the pelvic autonomic nerves while increasing radicality［J］．Int J Gynecol Cancer，2007，17(5):1172-1178．