直肠癌新辅助治疗一例

直肠癌新辅助治疗一例

孙婧梅竹顾艳宏

作者单位：210029 南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院肿瘤中心

患者男性，31岁，因“间断便血半年余”于2014年6月7日查肠镜示：距肛缘4 cm处直肠粘膜可见一不规则菜花状隆起，表面糜烂充血。活检示：直肠腺癌，中度分化。2014年6月12日胸腹CT示：直肠管壁局限性增厚，盆腔多发肿大淋巴结。患者2014年6月24日至2014年7月28日行盆腔局域放疗，完成照射DT50 Gy/25 F，同步行希罗达口服化疗2周期。2014-09-12于我院行腹腔镜下经腹会阴直肠癌根治术(Miles手术)，术后病理示：直肠+肛门切除标本：(直肠)腺癌，II-III级，溃疡型，肿瘤大小1.5×1.0×0.8 cm，肿瘤侵犯肠壁全层达浆膜外纤维脂肪结缔组织，浆膜处可见癌结节。上下切缘未见癌累及，肠周淋巴结可见癌转移(2/7)。术后恢复可，临床诊断为“直肠癌根治术后T4aN1M0，IIIb期”。2014年10月11日始于我科行“奥沙利铂：200 mg d1 联合卡培他滨(卓仑)：1.5 g po bid d1~14,21d/cycle”方案化疗八周期，过程顺利，无明显恶心、呕吐和神经毒性等副反应。后定期复查，至今病情稳定，未有复发。

直肠癌的新辅助治疗是指手术前针对肿瘤的放疗、化疗及其他治疗手段[1]。放疗可以杀死或抑制肿瘤细胞，同时具有闭合脉管的功能。肿瘤细胞对放射线是非常敏感的，特别是进展期结直肠癌，由于血供比较充足，其敏感性增加。放射线通过破坏肿瘤细胞的染色体，使细胞生长停止来杀死或抑制癌细胞。而化疗目前仍以5-FU为基础，通过抑制TS酶来抑制DNA的合成。放化疗联合应用可以增加功能和疗效[2]。对于中晚期直肠癌，由于肿瘤体积较大，或和周围组织粘连严重的时候，手术不能完全切除肿瘤，导致癌残留，明显增加复发的机率。这类术前评估不能切除的直肠癌患者，可以通过新辅助治疗获得手术切除的机会[3]。2015年NCCN指南和我国直肠诊疗指南明确提出，T3，N0或T任意，N1-2或T4和/或局部不可切除的或医学上不能手术的结直肠癌，术前推荐使用以卡培他滨和或5-FU为主的新辅助放化疗治疗，可以加用靶向药物治疗(IA类推荐)。同时，无论使用何种放疗技术，都必须有明确的照射剂量并且剂量要足够。原发肿瘤高危复发区域和区域淋巴引流区推荐DT45.0~50.4 Gy，每次1.8~2.0 Gy，共25或28次。术前放疗如采用5×5Gy/5次/1周或其他剂量分割方式，有效生物剂量必须大于或等于30 Gy。近年来，术前短程放疗(preoperative short-course radiation therapy,SCRT,5 Gy/天，总剂量25 Gy)也逐渐应用于临床。患者行SCRT，随后在7天内行手术治疗可以缩短疗程，但是顿剂量的增加会增加迟发性毒副作用的发生，肿瘤退缩率不及常规分割化疗(conventionally fractionated radiation therapy,CRT)。目前有两个前瞻、随机研究比较了SCRT和CRT的疗效。Polish试验入组了临床上肛门指诊可以触及、分期T3-4的患者，共入组了319例患者，312例可评估。两组患者的amenable to SSPs相似(SCRT组为61%，CRT组为58%)，SCRT组的pCR率较低(1% vs 16%)。但是LR、DM、总生存(OS)以及迟发性毒性两组相似。研究者认为两种方案均可用于直肠癌的辅助治疗，然而从治疗的复杂性、安全性和费用方面更倾向于SCRT。另一项研究入组了326例ERUS或MRI分期为T3N0-2M0、距肛门12 cm的患者，分成两组：一组行SCRT，早期手术后继续行6个月的辅助化疗或放化疗；另一组CRT患者在治疗结束后4~6周内行手术，后续行4个月的化疗。SCRT组的所有患者均接受了全剂量照射。CRT组有93%患者接受了全剂量照射，84%患者接受了既定化疗方案。两组患者在分配和肿瘤特征上基本相似，达到平衡。研究结果提示：CRT可能在减少局部复发的风险上更为有效。因此，目前为止尚无研究来明确SCRT和CRT在局部晚期直肠癌(local advanced rectal cancer,LARC)的应用选择。

然而新辅助治疗在临床工作中也存在以下问题：(1)新辅助特别是术前化疗效果不完全相同，部分患者对化疗不敏感，延误手术时间，丧失最佳手术时机[4]。(2)新辅助治疗会使肿瘤周围组织的纤维化，影响正常组织的血供，术后并发症增加[5]。因此，新辅助治疗时需要关注如下问题：(1)需要和患者充分沟通，放化疗同步时会出现一些副作用，如消化道反应、放射性肠炎等，应加强防护措施，积极改善副反应。(2)方案的选择上，到底是化疗或放疗，还是放化结合，以及化疗药物的给药途径，需根据患者的情况，选择个体化的治疗方案。2015年ASCO会议结直肠癌口头报告了来自中国的FOWARC研究结果，该多中心随机对照研究探讨了mFOLFOX6加或不加放疗用于局部晚期直肠癌新辅助治疗的疗效。该研究入组了495名患者，随机分为三组接受术前新辅助治疗：A组为5-FU联合放疗(RT 46-50.4 Gy)；B组为mFOLFOX6联合放疗(RT 46-50.4 Gy)；C组为单独的mFOLFOX6治疗。研究主要终点为3年无病生存率(DFS)，次要终点包括病理晚期缓解率(pCR)，R0切除率，保肛率，局部复发率，总生存，生活质量，毒性，预测性生物标志物。研究结果发现，与5-FU化疗相比，采用mFOLFOX6同步放疗用于局部晚期直肠癌新辅助治疗时，可提高pCR率，获得良好的降期，毒性轻微升高；而当mFOLFOX6单独作为新辅助治疗方案时，可提高pCR率，获得良好的降期，毒性轻微升高；而当mFOLFOX6单独作为新辅助治疗方案时，与5-FU为基础的放化疗相比，具有相似的R0切除率，相似的良好缓解率，更低的手术并发症率。这就提示，对于一般情况良好，能够耐受毒副反应的患者，可以使用mFOLFOX6方案联合放疗。而患者一般情况较差，或不愿进行放疗时，mFOLFOX6单独应用，也可以达到较好的效果。(3)新辅助治疗后手术时机的选择。新辅助放化疗后不能立刻进行手术，其原因在于一方面放疗后局部组织水肿及炎性反应，加大了手术风险及术后愈合的难度，需等待放射组织炎症消退[6]；另外是实现肿瘤体积缩小或达到充分降期的作用。如过快手术，会影响手术完整切除及保肛率，增加手术出血及术后相关并发症的风险；而过度推迟，则会增加手术难度和肿瘤扩散的风险[7]。目前，多数学组认为间隔时间在6~8周可达到充分降期同时减少并发症风险的效果[8-9]。

另外，卡培他滨口服和5-FU持续静脉滴入(continuous venous infusion,CVI)的选择也是目前研究的热点[10]。在一项欧洲的临床试验中，卡培他滨组在5年OS上不敌5-FU CVI组，尽管其在3年DFS上优于CVI组[11]。在NSABBPR研究中，临床分期II~III期，将行术前新辅助放疗的患者被随机分配到CVI组和卡培他滨组(两组均分为联合或不联合奥沙利铂(oxa))。在入组的1608名患者中，使用oxa的患者3~4度腹泻的发生率明显增加，但是四组的pCR、SSPs和SSPs转化率均相似。尽管尚未有远期预后，目前数据支持卡培他滨和5-FU CVI均可作为LARC放疗增敏剂。

而STAR-01[12]、ACCORD12[13]、NSABPR-40[14]等试验探讨了在5-FU中加入oxa作为放疗增敏剂的疗效。研究结果表明：在各种5-FU为基础的放化疗中加入每周一次的oxa治疗会导致更高的毒性，治疗比例下降。与此相反，CAO/ARO/AIO-04研究发现oxa联合5-FU用于放化疗可以达到更高的pCR率，毒性未见增加。然后该研究因对照组和oxa组的5-FU剂量和频率不一致而提前终止，之前的结果可能由此产生。因此尚无有效证据证明oxa可联合5-FU用于LARC患者放疗增敏。

也有研究探讨了分子靶向药物能否作为放疗增敏剂应用于LARC患者的治疗。抗EGFR和抗VEGF抗体均在II期研究中进行了测试，遗憾的是，这些研究都没有获得阳性结果，未继续进行III期研究[15-17]，提示靶向治疗在潜在可切除LARC患者的新辅助治疗中尚无应用价值。

在局部进展期直肠癌的治疗中，新辅助放化疗的效果令人鼓舞，在控制术后淋巴结转移、降低局部复发率及提高根治性切除率和保肛率方面效果令人满意，但仍有需要改进之处[18]。需要在治疗前对病变的位置、分期、病理学特性及个人危险因素等进行全面评价，利用影像学、分子生物学等技术筛选出辅助治疗的敏感性指标将是未来研究热点[19]。另外，寻求更优化的放疗模式，更有效的化疗药物，新型有效的靶向药物及新配伍方案将会给更多直肠癌患者带来福音。

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(本文编辑：马天翼)

孙婧，梅竹，顾艳宏.直肠癌新辅助治疗一例[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志，2015，4(5)：554-556.

·教训与反思·

(收稿日期：2015-09-01)

通讯作者：顾艳宏，Email：qulwer@163.com

基金项目：江苏省重点人才项目(2011170)

DOI:10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.05.25