抗反流手术治疗 Barrett食管的进展

王鹏 郭青松

Barrett食管是食管腺癌的高危因素之一，被认为是食管腺癌的癌前病变，而随着食管腺癌发病率的逐年增高，对于Barrett食管的研究也越来越受到重视。早期识别，早期治疗是治疗 Barrett食管的关键。抗反流手术是治疗 Barrett食管行之有效的方法，本文就其治疗进展作一综述。

一、Barrett食管的定义及治疗意义

Barrett食管是指食管下段贲门上方的黏膜由鳞状上皮被柱状上皮所替代覆盖。食管下端黏膜因长期受反流的酸性溶液和胆汁侵蚀，导致更加耐酸的柱状上皮替代鳞状上皮 ，内 镜 活 检 发 现 食 管 远 端 柱 状 上 皮 的 存 在 即 可 诊 断 为Barrett食管［1］。研究普遍认为 Barrett食管与胃食管反流性疾病密切相关［2］，并且许多学者认为 Barrett 食管是胃食管反流性疾病发展的高级阶段。多数 Barrett 食管患者都伴随着长期的胃食管反流症状，通过食管测压法、食管 24 h pH监测及胆汁检查能与非 Barrett 食管患者明显区别。Barrett食管的化生过程经历从低度不典型增生到高度不典型增生直至腺癌［3］，其化生和食管腺癌之间关联已被广泛认可，是食管腺癌癌前病变的主要危险因素之一。Barrett 食管患者大约每年有 0.5% ～ 2.0% 的比例发展为食管癌，是正常人群患病率的 30 ～ 125 倍［4-5］。尽管准确的机制尚未完全清楚，但 Barrett食管被认为是其发展为食管癌的最重要的因素 ，早 期 筛 查 和 治 疗 Barrett 食 管 能 帮 助 控 制 食 管 癌 的 发展［6］，因而在临床中备受重视。

二、Barrett食管的治疗控制

胃十二指肠消化液反流是治疗 Barrett 食管的首要治疗目标，主要包括药物治疗和抗反流手术治疗。抑酸药物治疗中，质子泵抑制剂(PPIs)最为重要，优于 H2受体拮抗剂，黏膜保护剂等。但是运用这些药物，仅 能 改善胃食管反流症状，并不能完全控制局部食管 pH 值，另外 PPIs 对于例如胆汁酸盐等碱性反流物则无有效作用，而胆汁酸盐在食管腺癌的发展中的确起着重要作用［7］。还有研究认为药物治疗因高胃泌素血症导致增强食管黏膜生长促进癌的发生［8］。许多没有 Barrett食管的胃食管反流患者仅接受药物治疗就能获得痊愈，但 Barrett 食管患者面临着越来越高的食管癌发病率，需要更加周全的治疗计划［9］。这些患 者 需 要 详尽的内镜检查，多次活组织检查以发现去除不典型增生或早期新生物，积极地治疗反流以阻止黏膜进一步损害。对于伴有黏膜不典型增生 的 Barrett 食 管 或 早 期 食 管 新 生 物 患 者，内 镜治疗是一种重要的治疗方法，但对于控制反流 无 显著效果。通过去除肠化生或不典型增生的上皮促使鳞状上皮修复，包括射频激光热灼、液氮冷冻疗法以及内镜下黏膜切除术。有研究认为经过内镜治疗能有效根除不典型增生或阻止肠化生，但近些年来大样本长时间的数据研究显示其仍拥有较高的复发率［10］。因此，Barrett 食管 在 经 过 成功 的 内 镜 治疗 后仍需长期接受仔细的内镜检查。抗反流手术能修正 功 能不全的食管括约肌，修补伴发的食管裂孔疝，阻止酸性、碱性和其 他 非 酸 性 的 反 流 物 ，完 全 的 反 流 控 制 可 以 治 疗 退 变 的Barrett食管黏膜，减少发展为癌的概率。抗反流手术是目前唯一能够设置生理屏障，从根本上解决胃十二指肠反流物对Barrett食管的持续影响的治疗方式［11］。

三、抗反流手术及相关研究进展

从 1956 年 Nissen 报道了胃底折叠术［12］，即胃底部 360°包绕食管下端，这一手术成为沿用至今的标准抗 反 流术式，其他抗反流手术术式还主要包括 Toupet 胃底折叠术(270°)和 Collis 成 形 加胃 底 折 叠 术 。 胸 腔 和 腹 腔 的 压 力 差 造 成 持续不断的压力作用于胃食管连接处，包括日常的活动都会加剧这种压力 差 促 使 反 流。 为 了 防 止 持 续 反 流，食 管 下 括 约肌、膈肌脚、膈食管膜、贲门角等都是有效的胃食管屏障。认识这些后，Nissen 将 6 cm 胃底部折叠 360°包绕食管下端，取得了很好的控制反流的效果。随后 Nissen 经过多次改进，使折叠部更加短和松软，缓解了术后患者吞咽困难和胀气。食管裂孔以上游离的食管长度保持在至少 7 cm［13］。Toupet 胃底折叠术类似于 Nissen 手术包括术中放置食管扩张器以防术后狭窄，只是在食管下端左右两侧各缝合三针，全 层缝合胃，食管缝合浆肌层，形成对食管 270°的包绕。部分胃底折叠防止反流 效 果 不 如 Nissen 手 术，适 合 于 食 管 动 力 差 的 患者，360°完全包埋往往会导致 严 重的术后 吞 咽困难，因为低幅度蠕动无法推动食物通过贲门。另外对于一些食 管 较短的患者，简单的胃底折叠并不够，较短食管往往合并 有 食管裂孔疝、长期食管炎或食管狭窄，即使解剖游离下端 食 管也不能将胃食管连接处轻易置于横膈以下 时，我们需 要 Collis成形加胃底折叠术在横膈以下制造一段管型胃，以此延长食管，缓解食管张力。

随着腹腔镜技术的引入，抗反流手术数量成几何倍数增长，手术可以经腹腔或者经胸腔途径。腹腔镜胃底折叠术相比开放手术优势显著，不仅同样有效，且 创伤小，恢复快，术后并发症少安全系数高，已经成为外科治 疗的 金 标准［14］。Abbas 等［15］在 1995 至 2000 年为 49 例有胃食管反流症状的Barrett食管患者施行腹腔镜 Nissen 胃底折叠术，1 例行部分胃底折叠术，其中 6 位有轻度不典型增生，在术后平均 29 个月的随访中，33 例症状获得了极大改善，9 例感觉良好，只有1 例效果欠佳。6 例有不典型增生的患者术后 4 例食管镜活检再未发现，1 例发展为原位癌。Migaczewski 等［13］所 做 的42 例腹腔镜 Nissen 胃底折叠术的患者在随后平均 62 个月的随访中，未见患食管癌者，36 例反流症状明显改善，Barrett食管患者的不典型增生在观察期内未见一例发生进展，但在术后 2 个月 33 例 患 者 发 生 了 短 暂 的 吞 咽 困 难 ，随 后 恢 复。胃底折叠术随着时间也在不断发生改进，原先 Nissen 手术胃底包埋约 6 cm，但被证明可能与术后吞咽困难有关。现在的 Nissen 手术改进为食管置入约 56-60F 导管，胃底松软的包绕其 1.5 ～ 2.0 cm，使之既能很好控制回流，又使术后吞咽困难风险降低［16］。腹腔镜抗反流手术是一个非常有效和持久的治疗有胃食管反流症状的 Barrett 食管的手段，它能明显缓解反流症状，甚至阻止不典型增生或新生物形成，逆转组织化生及不典型增生。它的成功是基于仔细的术前评估和对胃底折叠方面的关键技术要素的掌握。术后仍有症状的患者，必须彻底地进行评估，以确定失败的原因，并必须治疗个体化。

腹腔镜下抗反流手术对于有反流症状的 Barrett 食管患者而言是一种安全有效的控制手段，美国外科医师学会统计7 500 例此类手术术后 30 d 死亡率仅 0.3%［17］。它能替代食管下括约肌功能，更有效地控制反流症状、促进炎症愈合，及防止反流物继续刺激食管黏膜，并能逆转 Barrett 食管向食管腺癌进展。但腹腔镜抗反流手术仍存在一些常见的并发症，包括术中及术后短期并发症和长期并发症。术 中 出血、胃食管穿孔、迷走神经损伤、肠管损伤和气胸等术中并发症都曾有过相关报道，发生率在 0.5% ～ 11.0%［18］。术后短期常见吞咽困难和胃胀气，抗反流手术既要重建一个胃食管屏障消除反流症状，胃底包绕食管又不能太紧，因此吞咽困难在 Nissen 手术后有着较高的发生率 1% ～ 23%［19］。当术后吞咽困难偶尔发生可暂予流质半流质饮食以待缓解，若无法缓解则应考虑是否食管动力较差及改行部分胃底折叠术。胃底折叠部分疝入胸腔也是术后较为常见的并发症［20］，伴有长期反复的烧灼感、吞咽困难、腹胀需要或术前术中发现合并食管裂孔疝，加做食管裂孔疝补片修补可以有效提高抗反流术的成功率［21］。

四、抗反流手术的展望

尽管抗反流手术具有能够明显改善胃食管反流症状，阻断食管受消化液刺激，控制下段食管组织黏膜改变的好处，但是对于一些无症状的 Barrett 食管患者，是否需要手术尚存在争议。首先，抗反流手术治疗尚未被证明比药物治疗对于预防 Barrett食管发展为食管癌更为有效。在 Oberg 等［22］中位数为 5.8 年的随访研究中，85 例接受 PPIs 治疗的无食管黏膜不典型增生 Barrett食管患者，39 例发展为轻度不典型增生，4 例发展为重度不典型增生，3例发展为食管癌，而接受抗反流手术的46例患者中只有20例发展为轻度不典型增生。Chang 等［23］通过对 25 篇文章的回顾总结发现尽管抗反流手术在逆转Barrett食管方面优于药物治疗，但在预防食管癌的发展方面并无优势可言 。 还有研究指出抗反流手术的长期效果不如短期效果那样明显，包括反流控制、逆转Barrett 食管或不典型增生［24-25］。因此抗反流手术并不被建议当作“抗肿瘤”手术来看待。对于有中重度不典型增生或黏膜癌变的 Barrett食管患者 ，内镜治疗或食管切除术仍是提高治愈率降低死亡率的首选治疗方式［26-28］。 尽 管已经有多项研究显示抗反流手术相比较药物治疗对于Barrett 食管患者胃食管反流症状控制的优越性［29-30］，如今多数患者也对手术治疗的方式和效果普遍接受，我们仍需要不断 重 新审视抗反流手术的适应证，针对不同个体选择最合适的治 疗方案。

1 Bremholm L，Funch-Jensen P，Eriksen J，et al. Danish Society for Gastroenterology and Hepatology. Diagnosis，follow-up and treatment［J］.Dan Med J，2012 ，59 (8 ):C4499 .

2 Frossard JL，Dumonceau JM. Barrett' s esophagus:epidemiology diagnosis and treatment in 2005 ［J］. Rev Med Suisse，2005 ，1 (31 ):2037 -2038 ，2040 -2041 .

3 Wang RH. From reflux esophagitis to Barrett' s esophagus and esophageal adenocarcinoma ［J］. World J Gastroenterol，2015 ，21 (17 ):5210 -5219 .

4 Cameron AJ，Ott BJ，Payne WS. The incidence of adenocarcinoma in columnar-lined(Barrett's)esophagus［J］. N Engl J Med，1985 ，313 (14 ):857 -859 .

5 Spechler SJ. Clinical practice. Barrett's Esophagus［J］. N Engl J Med，2002 ，346 (11 ):836 -842 .

6 Singh A，Chak A. Advances in the management of Barrett' s esophagus and early esophageal adenocarcinoma［J］. Gastroenterol Rep(Oxf)，2015 ，3 (4 ):303 -315 .

7 Hao Y，Sood S，Triadafilopoulos G，et al. Gene expression changes associated with Barrett' s esophagus and Barrett' s-associated adenocarcinoma cell lines after acid or bile salt exposure［J］. BMC Gastroenterol，2007 ，7 :24 .

8 Haigh CR， Attwood SE， Thompson DG，et al. Gastrin induces proliferation in Barrett's metaplasia through activation of the CCK2 receptor［J］.Gastroenterology，2003 ，124 (3 ):615 -625 .

9 Spechler SJ，Souza RF. Barrett's esophagus［J］. N Engl J Med，2014 ，371 (9 ):836 -845 .

10 Kallam A，Alsop BR，Sharma P.Limitations of endoscopic ablation in Barrett's esophagus［J］. Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2015 ，9 (4 ):487 -496 .

11 Antoniou SA，Delivorias P，Antoniou GA，et al. Symptom-focused results after laparoscopic fundoplication for refractory gastroesophageal reflux disease--a prospective study ［ J ］.Langenbecks Arch Surg，2008 ，393 (6 ):979 -984 .

12 Nissen R.Gastropexy as the lone procedure in the surgical repair of hiatus hernia［J］.Am J Surg，1956 ，92 (3 ):389 -392 .

13 Migaczewski M，Pędziwiatr M，Matłok M，et al Laparoscopic Nissen fundoplication in the treatment of Barrett's esophagus-10 years of experience［J］. Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne，2013 ，8 (2 ):139 -145 .

14 Draaisma WA， Fegrachi S， Simmermacher RK，et al. Therapyresistant gastro-oesophageal reflux disease:endoluminal treatment not yet sufficiently compared with the gold standard，the laparoscopic Nissen fundoplication ［J］. Ned Tijdschr Geneeskd，2008 ，152 (47 ):2553 -2558 .

15 Abbas AE，Deschamps C ，Cassivi SD ，et al Barrett's esophagus:the role of laparoscopic fundoplication ［J］. Ann Thorac Surg，2004 ，77 (2 ):393 -396 .

16 Peters JH， DeMeester TR ， C rookes P， et alThe treatment of gastroesophageal reflux disease with laparoscopic Nissen fundoplication:prospective evaluation of 100 patients w ith " typical"symptoms［J］.Ann Surg，1998 ，228 (1 ):40 -50 .

17 Niebisch S ， Fleming FJ， Galey KM， et al Perioperative risk of laparoscopic fundoplication :safer than previously reported -analysis of the American College of Surgeons National Surgical Quality Improvement Program 2005 to 2009 ［J］. J Am Coll Surg，2012 ，215 (1 ):61 -68 ;discussion 68 -69 .

18 Kane TD ， Brown MF ， Chen MK . Members of the APSA New Technology Committee. Position paper on laparoscopic antireflux operations in infants and children for gastroesophageal reflux disease.American Pediatric Surgery Association［J］. J Pediatr Surg，2009 ，44 (5 ):1034 -1040 .

19 Kubiak R ， Andrews J， Grant HW. Long-term outcome of laparoscopic nissen fundoplication compared with laparoscopic thal fundoplication in children :a prospective，randomized study［J］. Ann Surg，2011 ，253 (1 ):44 -49 .

20 Mehta S ，BennettJ，Mahon D ，et al. Prospective trial of laparoscopic Nissen fundoplication versus proton pump inhibitor therapy forgastroesophageal reflux disease: Seven -yearfollow -up ［ J］. J Gastrointest Surg，2006 ，10 (9 ):1312 -1316 ;Discussion1316 -1317 .

21 Grubnik VV ，MalinovskiǐAV . Analysis of long-term results of laparoscopic repair of hiatal hernias and Nissen fundoplication［J］.Klin Khir，2012 (10 ):34 -36 .

22 Oberg S ，Wenner J，Johansson J，et al. Barrett esophagus:risk factors for progression to dysplasia and adenocarcinoma［J］. Ann Surg，2005 ，242 (1 ):49 -54 .

23 Chang EY ，Morris C D ，Seltman AK ，et al. The effect of antireflux surgery on esophageal carcinogenesis in patients with barrett esophagus:a systematic review［J］. Ann Surg，2007 ，246 (1 ):11 -21 .

24 Desai TK，Krishnan K，Samala N ， et al. The incidence of oesophageal adenocarcinoma in non -dysplastic Barrett's oesophagus:a meta-analysis［J］. Gut，2012 ，61 (7 ):970 -976 .

25 Hvid -Jensen F，Pedersen L ，Drewes AM ，et al. Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett's esophagus［J］.N Engl J Med ，2011 ，365 (15 ):1375 -1383 .

26 Azarm A ， Lukolic I， Shukla M，et alEndoscopic management of Barrett's esophagus:advances in endoscopic techniques［J］. Dig Dis Sci，2012 ，57 (12 ):3055 -3064 .

27 Chennat J，Waxman I. Endoscopic treatment of Barrett's esophagus:From metaplasia to intramucosal carcinoma ［ J ］. World J Gastroenterol，2010 ，16 (30 ):3780 -3785 .

28 Luna RA， Gilbert E ， Hunter JG . High -grade dysplasia and intramucosal adenocarcinoma in Barrett' s esophagus:the role of esophagectomy in the era of endoscopic eradication therapy［J］.Curr Opin Gastroenterol，2012 ，28 (4 ):362 -369 .

29 O'Connell K ，Velanovich V . E ffects of Nissen fundoplication on endoscopic endoluminal radiofrequency ablation of Barrett' s esophagus［J］. Surg Endosc，2011 ，25 (3 ):830 -834 .

30 Zsolt S ，Paszt A，Géczi T ，et al. Comparison of surgical patients with gastroesophageal reflux disease and Barrett's esophagus［J］. Magy Seb，2014 ，67 (5 ):287 -296 .