2015 St.Gallen及ASCO会议乳腺癌治疗进展

陈锦飞， 顾冬英

乳腺癌专题

2015 St.Gallen及ASCO会议乳腺癌治疗进展

陈锦飞， 顾冬英

乳腺癌是女性高发恶性肿瘤，其治疗效果近年来已取得长足的进步，但还存在不少棘手且亟待解决的问题。作者就参加第十四届圣加仑(2015 St.Gallen)国际乳腺癌大会及第51届美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会所获有关乳腺癌治疗的最新进展及专家共识进行了阐述与解读，供同道们共享学术大餐。

乳腺癌； 治疗

2015年3月18日至21日在音乐之都维也纳召开了第十四届圣加仑国际乳腺癌大会，今年5月29日至6月2日在美国-芝加哥-迈阿密展览中心召开了第51届美国临床肿瘤学会年会(ASCO),两个盛大的会议汇聚了世界各地的专家学者，共享资源，交流肿瘤方面前沿的专业观点，共同为攻克肿瘤的事业在努力。本文就2015年St.Gallen及ASCO会议关于乳腺癌的治疗进展作一阐述。

1 乳腺癌新辅助治疗

近年来，乳腺癌新辅助治疗因为可以达到肿瘤病变降期、提高保乳率、评估药物疗效等临床获益，越来越多地作为一线治疗应用于可手术切除的乳腺癌中。今年的圣加仑会议共识指出：对于Luminal A型患者，专家普遍不建议行新辅助化疗，只有在保乳手术不能实施的情况下考虑新辅助化疗，但是大部分患者可以选择新辅助内分泌治疗；对于Luminal B型患者，只有少部分专家会推荐使用新辅助化疗。虽然新辅助治疗并没有较辅助治疗显示出生存的优势，但对于Ⅱ期三阴性乳腺癌、大肿瘤患者可进行新辅助化疗。对于Ⅱ期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，绝大多数专家支持双靶向抗HER2治疗，认为含紫杉醇、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合方案是可接受的方案。

2015ASCO会议NSABP B-18临床试验研究结果发现，最初只适合行乳房切除术，但经新辅助治疗转为保乳治疗的患者，与最初就适合行保乳手术的患者相比，新辅助治疗患者乳腺内复发比率明显增高(15.7%vs.9.9%，P=0.04)[1]。但是最近也有更多的研究发现，最初只适于行乳房切除术的女性患者，其局部复发模式与肿块大、分期晚、乳腺癌评分高导致的生物侵袭性更强相关，而与因新辅助治疗降期行保乳治疗无关。

2 手术治疗

2015ASCO会议报道的SHAVE研究是一项关于局部手术治疗的临床研究，提倡优化的保乳手术治疗[2]。该研究结果提示，在完成标准的部分乳房切除术后，进行术后腔内边界刮除术(cavity shave margins，CSM)可以显著降低手术切缘阳性率以及二次手术的几率。针对目前仍有大量的乳腺癌患者选择单侧或双侧全乳切除术，SHAVE研究预示着联合CSM术的保乳手术更安全可行，复发风险低，值得广泛推广。

关于乳腺癌的手术治疗，综合系列文献的荟萃分析显示，超出“病变浸润范围或原位癌”边缘的切除没有进一步的临床获益，包括小叶组织、广泛导管内成分、年纪轻或不利的生物亚型的患者。绝大多数的专家认为，对前哨淋巴结1～2枚出现转移的患者，如果保乳术后准备行标准的辅助放疗，则可以避免行腋下淋巴结清扫，而且若放疗使用高切线并且放疗范围包括低位腋窝的话，起码参加圣加仑会议专家的共识是：会选择不做腋窝清扫。

3 辅助化疗

在2015年St.Gallen会议上的专家共识中提到，对于HER2阳性、淋巴结阴性和肿瘤直径达1 cm的早期乳腺癌患者，可以实施简化的辅助治疗方案，包括紫杉醇和曲妥珠单抗，但没有推荐蒽环类药物作为辅助治疗。对于疾病范围更广的患者，应用蒽环类作为开始治疗，之后采用紫杉醇和曲妥珠单抗同步治疗，且曲妥株单抗治疗应持续1年。

在评判患者预后和评估患者是否需要辅助化疗方面，考虑激素受体表达和增殖的相对水平是非常重要的。多参数分析(无论是基于“IHC4”，还是多参数分子标记物分析的一种，比如OncotypeDx、MammaPrint、Endopredict、PAM50ROR和BCI)似乎可识别出预后好的患者，但即使化疗是有效的，治疗的获益却非常少，不足以超过治疗的风险。对于解剖预后特征较差的患者，比如病变为T4期、高Ki-67或有4个或更多腋窝淋巴结阳性，不管多参数分子测定结果的好坏，因为复发风险非常高，因此此类患者需要辅助化疗。但是运用IHC法分析Ki-67肿瘤增殖活性尚存争议，因为Ki-67表达率是连续性分布的，而且本身也是在难以标准化的影响因素情况下评估的结果，所以难以定义出一个有用的Ki-67切割点。

对于三阴性乳腺癌，大部分专家支持蒽环类联合紫杉类方案。尽管缺少随机对照研究，但仍有57.9%的专家会考虑对BRCA突变的三阴性乳腺癌使用含铂类的化疗方案，当然，绝大部分专家认为标准含蒽环与紫杉的联合方案同样适合此类患者。而对于没有BRCA突变的患者，含铂类的化疗方案不应该常规使用。

今年ASCO会议中IBCSG 22-00研究评估了低剂量口服环磷酰胺、甲氨蝶呤(CMM) 维持方案用于早期三阴性乳腺癌患者标准化疗后的效果[3]。总计1 086 例激素受体阴性的早期乳腺癌患者被随机分为 CMM 组及未进一步治疗组。CMM方案为环磷酰胺 50 mg/d、持续口服，甲氨蝶呤2.5 mg、每日2次口服，每周第1、2天用药，持续1年。通过82.6个月的随访表明，CMM 加入辅助化疗后，使得三阴性早期乳腺癌患者疾病进展风险降低了16%，但差异无统计学意义。对于复发风险较高的淋巴结转移女性患者，目前尚无用于维持治疗的方案，CMM方案会具有显著获益。

4 辅助放疗

对于保乳术后的乳腺癌患者，与会专家普遍认为，若淋巴结阴性则放疗区域定为乳房即可；若淋巴结阳性，则放疗区域应包括部分区域淋巴结范围，不包括内乳区淋巴结，但也有少部分专家认为应该包括内乳淋巴结。对于腋窝淋巴结有1～3枚转移的患者，如果合并有年龄小于40岁，未行前哨淋巴结活检，清扫淋巴结数目<8枚等不良因素，术后应行放疗；而不存在上述不良病理因素的情况下，对于淋巴结1～3枚转移患者可以不进行放疗。全乳切除术后放疗区域应该包括胸壁和区域淋巴结，但大部分专家认为可不包括内乳区淋巴结。对于即刻乳房重建的患者，大部分情况下放疗应该包括淋巴结和乳房重建区域。

在淋巴结阳性的乳腺癌放疗临床试验中发现，包括区域淋巴结的扩大野照射，患者的疾病控制和生存可以得到改善。但基于人群的研究并没有发现这一益处。低分割、治疗时间短的放疗方式，可以为患者提供方便，同时减少资源的使用，这已经成为一种标准治疗。

5 内分泌治疗

5.1 绝经前患者 随着SOFT和TEXT研究结果的公布，绝经前激素受体阳性乳腺癌患者辅助内分泌治疗的决策应该会发生改变，卵巢功能抑制(OFS)的地位应能得到加强。复发风险较高患者，如年龄35岁或更低，辅助化疗后持续绝经前雌激素水平，4个或更多的腋窝淋巴结阳性，组织学3级，高Ki-67等不良预后因素，芳香化酶抑制剂(AI)+OFS可能成为首选方案，他莫昔芬(TAM)+OFS是其合理的替代方案。对低危复发患者，5年的他莫昔芬治疗仍能保持其标准治疗地位。中危复发风险患者，应综合分析，个体化选择。此外，OFS的远期不良反应以及卵巢功能保护也会继续得到关注[4]。对于绝经前、ER阴性的女性患者，在化疗期间给予LHRH激动剂在防止卵巢早衰并且保留生育能力方面有一定的价值。

对于辅助他莫昔芬治疗5年后，无论绝经状态如何，有以下因素者包括初始淋巴结阳性、病理3级、高Ki-67和在他莫昔芬治疗的5年期间内由绝经前变为绝经后的患者，应该考虑持续内分泌治疗至10年，可以继续使用他莫昔芬，如果患者已明确为绝经也可以用AI。但是如果初始淋巴结阴性的患者就不必延长治疗。

5.2 绝经后患者 他莫昔芬可能适合绝经后的低危患者，而对于高危患者(包括4个或更多淋巴结受累、病理3级、高Ki-67、HER2阳性等不良因素)应考虑AI治疗。在绝经后乳腺癌患者中，一篇芳香化酶抑制剂(AI)综述的最新更新数据显示，尽管5年的AI与他莫昔芬序贯AI相比，乳腺癌特异性死亡并无统计学差异，但是平均而言，5年AI组的复发率较低。

许多患者接受AI作为他们内分泌治疗的第一个5年的全部或部分用药。虽然缺乏证据来指导延长此类患者的内分泌治疗，继续芳香化酶抑制剂治疗以达到持续5年的累积治疗似乎是恰当的。没有证据表明更长期AI治疗的安全性和有效性，但这种治疗的研究正在进行中。

6 靶向治疗

6.1 T-DM1 西德乳腺癌研究小组提供的一项研究[5]提示，对于HER-2阳性的晚期乳腺癌患者，除传统的曲妥珠单抗(赫赛汀)之外，T-DM1体现出了强大的抗肿瘤活性。在术前HER-2阳性且激素受体阳性的患者中，T-DM1和内分泌治疗联合应用，可以使50%的患者在手术前达到CR。安全性方面，T-DM1亦体现出良好的耐受性[6]。对于这部分患者而言，应首先考虑T-DM1联合内分泌治疗。

6.2 palbociclib 伦敦癌症研究所的Nicholas C.Turner口头报告了Ⅲ期研究PALOMA-3[7]的最新结果。该研究确立了在标准的激素治疗方案(氟维司群)中加入靶向药物palbociclib可作为激素受体阳性、人类表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)的晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。palbociclib是一种新型的阻断周期素依赖性蛋白激酶(CDKs)4和6的口服药物。之前的研究表明，CDK4和CDK6是刺激激素受体阳性乳腺肿瘤生长的关键性蛋白。强有力的临床前证据支持将CDK4和CDK6抑制剂与激素治疗联合的方案。对于HR+和HER2-的晚期乳腺癌患者来说，氟维司群是最有效的激素治疗方案之一。PLOMA-3是一项由521例初治患者参加的Ⅲ期临床研究，随机分为palbociclib联合氟维司群及安慰剂联合氟维司群两组。研究结果提示palbociclib联合氟维司群组的PFS较对照组延长了近3倍(9.2个月vs.3.8个月)。安全性方面，palbociclib联合氟维司群使用耐受性良好，虽然血液学不良反应(如粒细胞降低及淋巴细胞降低)发生率较高，但因粒缺等原因导致感染的病例却很少。其他的不良反应，如乏力、厌食等均有出现，和之前研究结果大致相同。PLOMA-3进一步证实了PLOMA-1的研究成果。在乳腺癌领域治疗较为棘手的激素抵抗人群中，palbociclib将发挥重要的作用。

另一项研究PALOMA-2探索了palbociclib用于未经激素治疗的晚期乳腺癌患者的疗效。Turner指出，研究人员也在探索运用这种方式治疗早期激素受体阳性的乳腺癌患者的可能性。今年，FDA加速批准palbociclib联合来曲唑用于未经激素治疗的已转移性的ER+/HER2-的晚期乳腺癌患者，这项批准是基于先前的Ⅱ期试验PALOMA-1的结果[8]。

6.3 曲妥珠单抗 圣加伦会议提出对T1b～cN0的小肿瘤患者，今年仍然推荐曲妥珠单抗辅助治疗；由于这类患者预后总体较N+的人要好。在化疗方案的选择上可参考Dana Farber的一项Ⅱ期临床研究，采用紫杉醇联合曲妥珠单抗方案，其3年DFS达 98.7%，这类患者虽有复发风险，但要区别对待，避免过度治疗。

7 结语

当然在临床实践中治疗乳腺癌不仅要关注激素受体、HER2和反映癌细胞增殖情况以及疾病累及范围的转移潜能等肿瘤因素，同时也要关注绝经状态、年龄、并存疾病和患者个人意愿等患者因素，针对不同的患者制定个体化的治疗方案，尽最大所能为患者解除病患，以提高生活质量和治疗效果，延长患者生存时间，是我们共同努力的方向。

[1] Mamounas EP. NRG Oncology/NSABP B-51/RTOG 1304: Phase Ⅲ trial to determine if chest wall and regional nodal radiotherapy (CWRNRT) post mastectomy (Mx) or the addition of RNRT to breast RT post breast-conserving surgery (BCS) will reduce invasive cancer events in patients (pts) with positive axillary (Ax) nodes who are ypN0 after neoadjuvant chemotherapy (NC)[C]. J Clin Oncol, 2015, 33(TPS11112).

[2] Chagpar AB. Can routine cavity shave margins (CSM) improve local control in breast cancer Initial results of the SHAVE trial, a prospective randomized controlled trial of routine CSM vs. standard partial mastectomy (SPM)[C]. J Clin Oncol, 2015, 33(1012).

[3] M arco Colleoni. Low-dose oral cyclophosphamide-methotrexate maintenance (CMM) for receptor-negative early breast cancer (BC)[C]. J Clin Oncol, 2015, 33(1002).

[4] Rosenberg M. Ovarian function suppression, symptom burden, and quality of life in young women with breast cancer: A prospective study[C]. J Clin Oncol, 2015, 33(515).

[5] Paul Anthony Ellis. Phase Ⅲ, randomized study of trastuzumab emtansine (T-DM1)-pertuzumab (P) vs trastuzumab-taxane (HT) for first-line treatment of HER2-positive MBC: Primary results from the MARIANNE study[C]. J Clin Oncol, 2015, 33(507).

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[7] Turner NC. PALOMA3: A double-blind, phase Ⅲ trial of fulvestrant with or without palbociclib in pre- and post-menopausal women with hormone receptorpositive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on prior endocrine therapy[C]. J Clin Oncol, 2015, 33(LBA502).

[8] Slamon DJ. Long-term safety profile of palbociclib (P) in combination with letrozole (L) as first-line treatment for postmenopausal patients with ER_ and HER2- advanced breast cancer (ABC) (PALOMA-1/TRIO-18[C]. J Clin Oncol, 2015, 33(570).

210006 江苏 南京，南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院) 肿瘤科

陈锦飞，男，医学博士，主任医师，博士和硕士生导师，江苏省医学领军人才，目前主持或承担科技部 “973”科研项目子课题和国家自然科学基金等10多项科研课题，现任中国临床肿瘤学会(CSCO) 执行委员等，擅长恶性实体瘤的多学科综合治疗以及个体化治疗

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.03.004

1674-4136(2015)03-0150-04

2015-06-12][本文编辑：李筱蕾]