肿瘤相关microRNAs的研究进展

杨洋 孙益峰 高文

肿瘤相关microRNAs的研究进展

杨洋 孙益峰 高文

微小RNA（miRNAs）为小分子非编码单链RNA片段，约22～24个核苷酸长度，通过与绑定的mRNA 3’端非翻译区的碱基配对调控mRNAs的翻译和降解，在基因表达的转录后调控中发挥功能。miRNAs可参与生命过程中的一系列重要进程，包括早期胚胎发育、细胞增殖、细胞凋亡，甚至可通过miRNAs途径调节干细胞的分化。异常miRNAs表达与肿瘤等许多疾病密切相关，自2002年首先发现miRNAs表达异常与肿瘤有关以来，关于miRNAs在肿瘤发生和耐药产生中的重要作用得到了迅速的发展。然而，全面认识了解miRNAs及其与人类肿瘤的关系仍有很长的路要走。该文简要对miRNAs生物起源以及在肿瘤发生和耐药性形成中的作用进行综述，阐述了miRNAs作为分子标志物或者新型的治疗手段在肿瘤治疗中的作用。

微小RNA； 肿瘤； 分子标志物

微小RNA（microRNAs，miRNAs）是一类高度保守、长度很短的非编码调控单链RNA，长度约22～24nt（核苷酸），在几乎所有的生物过程中起着重要的作用。1993年，Lee等［1］在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）的发育过程研究中首次发现其异时性基因lin－4是一种小分子的非编码RNA（ncRNA）。2000年，Reinhart等［2］研究发现秀丽隐杆线虫基因let－7和lin－4能够调节基因表达过程。自此，越来越多的研究中心将目光聚集于这些小分子非编码RNA上，证实了大量具有调节功能的小分子非编码RNA的存在，并称之为miRNAs［3］。miRNAs在细胞核内由RNA聚合酶（RNApolⅡ）指导转录产生为初始转录产物，然后经过细胞核和胞质内多步骤加工成熟，成熟的miRNAs被整合于RNA诱导沉默复合物（RNA－induced silencing complex，RISC）并诱发靶基因转录后沉默［4］。

根据2014年公布的miRNA数据库（miRBase）显示，在人类有超过2 588个成熟miRNA，而在鼠类大约存在1 915个。目前认为miRNAs调节大约60%的人类基因，在细胞周期调控、凋亡、代谢、生长和分化等生物过程中发挥功能，亦参与神经退化性病变、代谢紊乱、肿瘤等疾病的发生发展。2002年，Calin等［5］通过对慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者的染色体13q14研究，发现这一区域存在表达于同一多顺反子RNA中的两个重要miRNA基因——miR－15a和miR－16－1，这两个miRNA的缺失导致惰性CLL的发生，从而首次提出了miRNAs异常表达与肿瘤之间的联系。大量关于肿瘤研究的数据证实，在大多数肿瘤的发生和发展中都存在miRNAs的表达和调控异常［6］。miRNAs可以调控增殖、凋亡、转移和浸润等肿瘤相关过程［7－8］，最近的研究［9］表明，miRNAs在干细胞分化中具有关键作用，能够调节肿瘤干细胞的形成以及上皮间质转化表型的获得，因而也与肿瘤耐药性的产生密切相关。

miRNAs是非常强大的调控分子，可以作用于数百种mRNAs，一种miRNA异常表达能够干扰多种细胞信号通路，显著地影响肿瘤的发生和发展。过去十年间，大量的研究产生了miRNA表达谱，可以帮助区别正常组织和肿瘤组织，以及区别同一类型肿瘤的不同亚型［10］；此外，由于在化疗敏感和化疗抵抗的肿瘤细胞中miRNAs的表达常常不同，因此miRNAs是预测肿瘤耐药性及判断预后的重要标志物［11］。近来研究发现，在不同类型肿瘤甚至早期阶段可以在患者血清中检测到表达程度不一的miRNAs，这些研究结果致力于将循环miRNAs作为肿瘤预防、早期诊断和预后判断中潜在的临床标志物，为肿瘤预防和诊断开辟了新的领域［12］。最后，目前的研究转向于将miRNAs作为一种新型治疗途径，通过其干扰肿瘤形成和发展的分子机制而应用于肿瘤的治疗［13］。

一、miRNAs生物起源

miRNAs基因在进化过程中高度保守，定位于能潜在编码其前体发夹结构的蛋白质非编码区域，由RNA聚合酶Ⅱ在基因组不同区域转录形成较长的初始产物pri－miRNA［14］。pri－miRNA一般具有帽子结构和多聚腺苷酸尾巴，在细胞核内被RNA酶Ⅲ－Drosha剪切成为具有茎环结构的长度约70nt的miRNA前体（pre－miRNA），随后通过输出蛋白－5和Ran－GTP转运到细胞质，再由RNA酶Ⅲ－Dicer加工成为长度大约22nt的瞬时miRNA双体，在解螺旋链的作用下分离，其中一条链通过未知RNA酶被降解，而另一条链保留成为成熟的miRNA。成熟的miRNA与Argonaute蛋白以及Dicer结合，参与构成效应复合物RISC。miRNAs通过与其目标mRNA的3’UTR（非编码区）结合，诱导mRNA降解或者产生翻译抑制来负性调控基因的表达，miRNAs这一结合部位即所谓的“种子区域”，对于其功能发挥及靶向特异性非常重要。当其与mRNA不完全互补配对时，会产生翻译抑制，常发生在动物中；当其与mRNA完全互补配对时，导致切割或降解mRNA，多发生在植物中［15］。

二、miRNAs表达异常与肿瘤的发生和发展

Calin等［5］在2002年首次揭示了miRNAs表达异常与肿瘤之间的关系，他们发现了miR－15a／miR－16－1在CLL中常常发生缺失，从而认为这两个miRNAs具有肿瘤抑制基因的活性。此后，大量的miRNAs被证实在肿瘤细胞中表达异常，通常其表达水平比正常组织低，但是也有在肿瘤中表达水平升高的miRNAs，表明不同的miRNAs在不同类型组织中可能发挥不同的作用。Sun等［16］证实miR－3127－5p在非小细胞肺癌（non－small－cell lung cancer，NSCLC）中表达水平降低，通过作用于c－Abl／Ras／ERK分子通路而影响肿瘤细胞的增殖、转移能力以及对达沙替尼的敏感性。

近年来，多数研究团队致力于探究在肿瘤发生和发展中引起miRNAs异常表达的原因。2004年，Calin及其同事［17］提出：大部分的miRNAs在基因组上定位于与肿瘤相关的脆性位点（fragile site）；大约一半miRNAs的基因组区域在肿瘤中发生了改变。正如前面提到的第一个被发现的与肿瘤有关的miRNAs异常表达，miR－15a／miR－16－1所在的位于外显子2和外显子5之间的基因结构域在CLL中常常发生缺失。另外一种可能引起miRNAs表达异常并导致肿瘤的机制是miRNAs生物起源过程相关酶（如Drosha、Dicer）的表达或功能发生改变。例如，Merritt等［18］发现在39%的卵巢癌患者中Drosha和Dicer的表达水平下降。miRNAs启动子异常的表观遗传改变如发生甲基化或者组蛋白模式变化，亦可引起miRNAs表达水平的异常［19］。Saito等［20］报道了抑癌基因发生表观遗传改变在肿瘤中的作用，如原发性前列腺癌和膀胱癌中抑癌基因miR－127的抑制导致其目标基因——原癌基因BCL－6的表达上调。miRNAs也可以在通过改变与表观遗传调控有关的酶的表达而调节细胞甲基化状态的过程中起主要作用，抑癌基因的甲基化沉默可以促进肿瘤的增殖和转移。例如，Fabbri等［21］发现在肺癌中miR－29家族与DNA甲基转移酶DNMT3a和DNMT3B的表达水平调控有关，在体内外重建miR－29s可以使被异常甲基化沉默的抑癌基因重新表达。

转录调控是miRNAs表达的另一个重要且复杂的调节机制，促癌基因c－Myc诱发的miR－17／92转录后激活是第一个被发现与肿瘤相关的miRNAs表达的转录调控，上调的miR－17／92调节抗凋亡因子E2F1的活性，进而介导c－Myc基因的促增殖效应［22］。由于p53丢失是大多数肿瘤中存在的基因异常，miR－34a家族与p53之间的联系是miRNAs转录调控又一重要例子。P53刺激miR－34a家族基因的转录、诱导凋亡和衰老，在p53突变的绝大部分卵巢癌患者中，p53功能的丢失引起miR－34a家族表达下降而导致凋亡不足，造成肿瘤发生［23］。Acunzo等［24］发现，肝细胞生长因子受体c－MET可通过转录因子AP1引起促癌性miR－221／222表达上调和miR－27a的负反馈调控，发挥转录调控作用。

三、miRNAs和肿瘤耐药性

外科手术、化疗和放疗是肿瘤治疗的主要手段，特别是化疗对于减慢肿瘤细胞生长和延缓转移进展常有一定效果。然而，由于耐药性的产生易导致化疗抵抗，尤其在进展期肿瘤，造成肿瘤转移至远处器官或者短期复发。有些miRNAs在抗药性产生时表达水平可以升高数倍，如miR－19、miR－21、miR－221／222［25－27］；相反，另外一些miRNAs，如miR－130a、miR－298表达水平则可以降低［28－29］；此外，miRNAs在耐药性中的作用是组织特异性的，如miR－27a在卵巢癌中与药物敏感性无关，而在白血病中却直接参与了肿瘤耐药的产生［30］；这些都表明了miRNAs在肿瘤耐药性产生中的重要生物作用。

miRNAs也可以影响药物作用分子靶向物的表达水平，例如在NSCLC中miR－126直接作用于血管生成抑制剂贝伐单抗的靶作用物血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA），从而恢复贝伐单抗耐药肿瘤细胞的药物敏感性［31］。某些时候，miRNAs通过作用于药物靶向蛋白通路的下游效应器而赋予肿瘤细胞耐药性，例如miR－17、miR－21、miR－144、miR－221／222和miR－214，作用于第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同系物（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN），激活PI3K／AKT信号通路，阻断了药物对EGFR的抑制作用，从而产生耐药性。在NSCLC中，miR－494通过下调BIM引起TRAIL抵抗［32］；miR－130a通过AP1介导miR－221／222表达下调而诱导TRAIL耐药性产生［28］。这些结果表明，miRNAs促使耐药性的产生不仅可以通过作用于某些蛋白，也可以通过调节下游效应器或者影响其他miRNAs的表达而实现。

四、miRNAs作为分子标志物的作用

过去10年间大量的文献报道证实了miRNAs参与几乎所有类型的肿瘤形成和发展。微阵列分析和新一代测序等技术的出现，使得我们可以通过对肿瘤中这一类型的小分子非编码RNAs的全部表达谱进行检测，从而更深一步地认识miRNAs与肿瘤之间的相关性。2006年，Volonia等［33］利用微阵列分析，通过比较正常组织和肿瘤组织中miRNAs的表达，获得了6种类型实体肿瘤的miRNAs表达特征，并且揭示了“在肿瘤中miRNAs表达水平都是降低的”这一观点是错误的，例如miR－21、miR－17－5p和miR－191在某些肿瘤中表达是升高的。此后，逐渐提出了更加准确和灵敏的miRNAs表达谱，同时显示miRNAs某些表达特征可以反映肿瘤类型的胚胎或发展起源，有利于依据miRNAs表达进行肿瘤分类。Rosenfeld等［10］对22种不同类型肿瘤的研究表明，利用miRNAs表达谱可以按照组织来源将肿瘤进行分类，准确度高于90%。

Pencheva等［34］认为miRNAs在肿瘤进展过程中也具有一定的作用，可能有利于肿瘤转移的预测。Png等［35］在乳腺癌中发现某些miRNAs表达异常与肿瘤转移过程相关，可以作为有效的分子标志物。Drusco等［36］对82名结肠癌患者的miRNAs表达谱进行分析，发现根据肿瘤miRNAs表达特征有助于区分结肠癌淋巴结复发或者肝脏复发，以及鉴别肝脏肿瘤来源于结肠癌肝转移或者原发性肝癌。

尽管目前miRNAs尚未应用于临床治疗的选择，但是在许多不同的研究中都将其作为选择治疗方法的分子标志物。例如，在慢性粒细胞白血病的诊断和治疗过程中，miR－451的表达水平与BCRABL重排水平负相关，可以被用于调整治疗方案以获得更好的预后［37］。

最近，有关循环miRNAs的研究大量开展，miRNAs被证实存在于血液循环中，可以在血浆、血小板、红细胞和有核细胞中被检测到。血浆miRNAs被小分子颗粒包裹或者与RNA结合蛋白、脂蛋白复合物等结合，不受RNA酶（RNase）的消化，因而在不同的pH值和温度下仍能保持稳定［38］。事实上，过去数年间，循环miRNAs已经被应用作为人类肿瘤早期诊断的分子标志物。通过对400例NSCLC患者以及220例对照人群进行血清miRNAs筛选，发现有miR－20a等10个miRNAs在NSCLC患者血清中表达较对照组明显不同，并在进一步的回顾性研究［39］中得到了证实。

五、miRNAs在肿瘤治疗中的作用

近年来，尽管肿瘤的药物治疗提高了患者的生存率，但我们仍迫切需要研究更具靶向特异性的新型药物。miRNAs应用于肿瘤治疗是通过干扰肿瘤的分子机制产生作用，是一种新颖、有前途的治疗方法。

一种方法是通过将单个或多个模拟miRNAs引入于某一类型肿瘤中，重新建立肿瘤细胞中miRNAs正常表达谱并恢复其丧失的功能，从而发挥miRNAs在肿瘤治疗中的作用。随着计算机工具的发展，可以设计同时靶向作用于不同基因的多位点人工miRNAs（amiRNAs）［40］，联合纳米颗粒和病毒系统等能够运输小分子RNA的有效载体，极大地促进了miRNAs治疗的成功应用。miRNAs治疗的另一种方法是，使用miRNAs拮抗剂抑制促癌性miRNAs的表达，这些抗－miRs或者miRNAs拮抗剂是大约21～23nt的单链RNA分子，与目标miRNAs互补配对发挥抑制作用。

然而，模拟miRNAs应用于肿瘤治疗中的效果仍存在某些不确定性，例如肿瘤细胞具有通过激活其他通路而从治疗诱导的通路改变中恢复的能力是miRNAs治疗途径的障碍之一；另外一个问题是这些miRNAs分子的体内转运，最好的方法是根据肿瘤特异性利用可以运输siRNAs和miRNAs的纳米颗粒进行体内转运［41］，但是，肿瘤特异性纳米颗粒运输系统目前仍在研究中，不同的纳米颗粒类型对人体的影响尚不明清楚。

六、结语

过去数十年间，大量的研究发现了不同类型的非编码RNA并根据其功能和大小进行分类。miRNAs是一类小分子非编码RNA，在许多生物过程以及肿瘤等疾病中具有重要的作用。自从发现miR－15和miR－16异常表达和CLL之间的关系后，越来越多的研究证实了miRNAs表达异常与肿瘤之间的相关性，认识了某些异常表达的miRNAs在肿瘤细胞增殖、凋亡、浸润、转移和耐药性产生等过程中的作用。近来，肿瘤研究热点之一是利用miRNAs作为预后判断的分子标志物，对于多种类型肿瘤miRNAs表达谱的研究促进了肿瘤早期诊断以及耐药性预测的快速发展；通过新型计算机方法设计人工miRNAs以及利用肿瘤特异性纳米颗粒作为运输系统也得到了一定程度的发展，代表了miRNAs肿瘤治疗的新前沿。尽管如此，全面认识miRNAs与肿瘤的关系以及将miRNAs应用于肿瘤临床治疗仍有待进一步研究。

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Research progress of cancer－related microRNAs

Yang Yang，Sun Yifeng，Gao Wen.
Department of Thoracic Surgery，Shanghai Chest Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200030，China

Gao Wen，Email：gaowen592121＠163.com

MicroRNAs（miRNAs）are a family of small non－coding RNAs with a length of 22to 24nucleotides，involved in post transcriptional regulation of gene expression through a complementary matching with the 3’untranslated regions of target mRNAs，leading to either mRNA degradation or translational repression.miRNAs play an important role in all biological processes such as embryogenesis，cell proliferation，apoptosis and even in stem cell differentiation.Aberrant miRNAs expression is associated with many diseases including cancer.The key role which miRNAs play in cancer development and drug resistance has been investigated quickly since the first connection between cancer and miRNAs deregulation was discovered in the year of 2002.However，there is still a long way to fully understand the world of miRNAs.In this review，miRNAs biogenesis and role of miRNAs in cancer development and drug resistance are introduced，and how miRNAs can be used as biomarkers and as a novel therapeutic approach in cancer is described.

MicroRNA； Cancer； Biomarker

2015－05－25）

（本文编辑：周珠凤）

10.3877／cma.j.issn.2095－8773.2015.03.002

200030 上海交通大学附属胸科医院胸外科

高文，Email：gaowen592121＠163.com

杨洋，孙益峰，高文.肿瘤相关microRNAs的研究进展［J／CD］.中华胸部外科电子杂志，2015，2（3）：147－151.