运动疗法改善冠心病内皮功能障碍的基础研究进展

杨文，赵依帆，张晋霞，胡振国

近年来，内皮功能障碍与冠心病(coronary artery heart disease,CHD)之间的关系受到越来越多的重视，内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化中早于形态学改变和临床症状的早期表现[1]，存在于CHD的整个发病过程之中。因此，改善内皮功能以防治CHD成为心血管领域近年研究的一个新方向。运动疗法，作为目前临床上CHD康复的一种常见的干预措施，其对内皮功能障碍的改善作用也日益受到关注。但截至目前为止，运动改善内皮功能的确切机制仍尚无定论[2]，本文就运动疗法改善冠心病内皮功能的机制实验研究作一综述。

1 血管内皮功能障碍及其与CHD的关系

近年来研究发现，血管内皮细胞(endothelial cells，EC)与血液和组织液之间有着广泛的联系和交换，能在接受理化刺激后通过分泌一系列重要的生物活性物质参与调节血管功能。而在各种危险因素的作用下[3]，内皮细胞合成和释放的多种血管活性物质之间的平衡被打乱，导致其调节血管紧张度、抗血小板和白细胞黏附、抗凝血等功能出现障碍，即发生血管内皮功能障碍(endothelial dysfuction，ED)，表现为血管张力增加，血小板黏附和聚集活跃，凝血活性增强和血栓形成等。相关研究表明[4]，内皮功能障碍存在于冠状动脉粥样硬化的形成、发展等各个阶段，对冠心病的发生发展具有始动和促进作用[5]。

2 运动疗法改善CHD内皮功能的实验研究

近年来，国内外学者根据CHD病因学的调查，提出了246种CHD危险因素，其中最重要的就是运动不足。运动疗法[6]，特别是有氧运动，作为一种非药物性的治疗手段，可以改善血管内皮依赖性舒张功能，调整脂质代谢，改善血管内皮功能障碍存在的低度炎症和中度凝血状态，提高内皮细胞抗氧化能力，从而改善冠心病损伤的血管内皮功能，达到防治冠心病的目的。

2.1 运动疗法可改善内皮舒缩功能 正常的生理状态下，血管内皮通过其分泌的血管活性物质来调节血管张力，内皮功能紊乱时，血管舒缩功能异常，内皮依赖性舒张功能不良。而运动疗法可以显著改善血管内皮功能，防治CHD，其中最重要的机制就是改善血管内皮的依赖性舒张功能。 一氧化氮(nitrogen monoxide,NO)是血管内皮产生的最主要的内源性舒血管物质， 一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)为NO合成的关键酶。付毅等[7]发现较长期的中等强度有氧运动可以改善血管的舒张性，增加内皮细胞产生NO的能力。 降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related pept ide,CGRP)[8]是体内扩张血管作用很强的活性肽，可以舒张血管，防止管壁增厚，从而对血管损伤起到一定的保护作用。李悠悠等[9]发现小强度运动大鼠冠状动脉CGRP的表达显著升高，而大强度运动大鼠CGRP降低。也有研究表明长期中等强度运动才使冠状血管组织CGRP分泌增加，长期小强度运动未引起大鼠冠状血管组织CGRP表达发生明显变化。这表明各个研究在影响CGRP表达的最佳运动强度方面尚未达成共识。血管内皮素(endothelin，ET)是迄今所知作用最强和持续时间最久的缩血管活性多肽，其与NO之间的调节失衡正是内皮功能障碍的一大特点，最终导致了冠状动脉粥样硬化等血管性疾病的发生。关于运动对ET的影响，Vincent等[10]发现，中等运动强度的跑台训练可以立即减少ET在猪冠状动脉的生成，降低冠状动脉的血管张力，从而提高冠脉的血流储备。马晓宇[11]观察到小强度的运动训练对降低大鼠血浆的ET水平最为有利，中等强度的训练几乎不引起ET的反应，大强度的运动训练可促使ET分泌。

2.2 运动疗法可改善内皮低度炎症状态 研究显示血管内皮损伤是动脉粥样硬化发生发展的第一步[12]，内皮功能障碍触发的动脉粥样硬化是一个慢性炎症过程[13]。近年来的研究认为，运动疗法能显著提高机体的抗炎能力，改善内皮功能障碍后的低度炎症状态，这可能是运动疗法防治冠心病的新机制。研究发现中等强度的有氧运动能够抑制单核细胞的粘附，使内皮细胞表达单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1MCP-1)、粘附因子降低，抑制单核细胞分化成巨噬细胞，同时刺激内皮细胞的自身修复，保持了血管内皮的完整性。 人类C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)作为较敏感的炎症指标[14]，在合并高脂饮食时能够诱导NO和ET之间发生失衡，激活炎症反应，从而引起血管内皮功能障碍[15]。中等强度运动训练可明显降低小鼠血浆中CRP的水平，说明长期有氧运动可以改善内皮功能障碍时的低度炎症状态。

2.3 运动疗法可改善机体凝血、纤溶系统平衡 血液凝血、纤溶系统的动态平衡是机体防止血栓形成的先决条件，当发生内皮功能障碍时，血管内皮白细胞黏附增加，纤溶以及抗血小板聚集等功能出现异常，表现出一种高凝状态，促进了动脉粥样硬化的发展和血栓的形成[16]。 而运动疗法可以调节凝血和纤溶系统之间的平衡，对血栓性疾病有预防和治疗作用，从而改善冠状血管内皮功能。组织型纤溶酶原激活剂 (tissue-type plasminogenactivator，t-PA)由血管内皮细胞(endothelial cells,EC)释放，能将纤溶酶原变为纤溶酶，进而启动一连串的纤维蛋白溶解链。纤溶酶原激活抑制剂PAI亦由血管EC合成， 抑制t-PA[17]。杨波等[18]发现长期中等强度的有氧运动改善了内皮的促纤溶特性。血管性血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)在粥样硬化斑块和血栓的形成过程中起粘附蛋白的作用。相关研究表明[19]，当发生血管内皮功能障碍时，血管狭窄处的血流动力学改变可以引起vWF的活化和聚集，进而推动了粥样硬化斑块的发展和血栓的形成，最终导致急性冠状动脉事件的发生。而运动疗法能显著改善血小板活化，对血浆vWF具有调节作用。陈华卫等[20]发现适宜的运动训练可以降低血浆vWF浓度和血小板的活化程度，减少心血管不良危险事件的发生。

2.4 运动疗法可改善氧化应激反应，促进内皮损伤修复 研究表明，CHD的病理过程与氧化应激密切相关，冠状动脉内皮功能受损时超氧化物歧化酶Orgotein (Superoxide Dismutase,SOD)和谷胱甘肽(glutathione,r-glutamyl cysteingl +glycine,GSH)水平降低，机体的抗氧化功能减退。运动疗法可以提高机体的抗氧化能力，预防氧化应激对血管内皮的损伤，从而对血管内皮功能起到一定保护作用。研究表明[21]，长期中等强度的有氧运动可以提高SOD等抗氧化酶活性，清除部分自由基，阻止氧化低密度脂蛋白的生成和粥样硬化斑块的沉积。反复冲刺运动可以上调马体内的抗氧化防御体系，增加血浆超氧化物歧化酶SOD和谷胱甘肽GSH的含量，从而达到抗氧化作用。内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)是血管内皮细胞的前体细胞，具有分化成为内皮细胞的能力，研究发现[22]，EPCs可以修复损伤的血管内皮，其数量的减少和功能紊乱是预示动脉粥样硬化发展的独立因素。近年来发现[23]，运动可以显著提高EPCs数量，促进血管内皮损伤后的修复。Matina等[24]研究发现无论是缓慢的有氧运动还是剧烈运动，均能增加循环中的内皮祖细胞数量，从而起到保护内皮功能，逆转动脉粥样硬化进展的作用。

2.5 运动疗法对保护内皮功能无效的研究 近年来，一些学者发现运动疗法对血管内皮的保护作用是无效的，Arturo等[25]用高脂饮食喂养成年雄性小型猪，造就了冠状动脉内皮功能障碍模型，通过对其16～20周的耐力训练发现，与对照组相比，运动组冠脉仅仅只是抗氧化酶的活性有所增加，炎症介质的表达并没有下调，耐力运动不能延缓动脉粥样硬化的发展，对于早期CHD的防治是无效的。

2.6 运动疗法的强度、方式和频率的不同对内皮功能的影响 研究表明[26]，不同的运动方式与机械应力变化对内皮素的影响存在着差异性，其机制是由于运动方式所介导的机械应力变化与化学因素刺激引起了内皮细胞内一系列生物学变化导致的。不同运动方式所引起的ET含量的变化，都是由于刺激内皮细胞的机械因素和化学因素共同作用、共同协调的结果。不同的运动方式引起ET的变化不同，由不同运动方式所引起的ET分泌的机制也有所差异，但合理的运动方式将改善内皮细胞的结构和功能，介导着机体的ET分泌向良性方向发展。李悠悠等[27]通过研究发现，运动可引起冠状动脉CGRP、ET-1及NOS表达发生变化，且与运动强度关系密切；小强度运动可使冠状动脉CGRP和NOS 表达适度增加且抑制ET-1的表达；大强度运动导致大鼠冠状动脉 ET-1和NOS 过量表达，且抑制CGRP的释放；不同强度运动引起ET-1/CGRP与ET-1/NOS的比值变化是运动引起心血管生物功能改变的因素之一。小强度运动可以舒张血管，对高血压和冠状动脉粥样硬化等心血管疾病危险因素具有积极的预防和治疗作用。

3 小结与展望

综上所述，血管内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化过程中早于形态学改变和临床症状的表现，并且已被确定为心血管事件的独立预测因子。运动疗法，作为目前临床上CHD康复的一种常见的干预措施，具有简、便、验、廉等优点，对血管内皮功能具有良好的改善作用。但截至目前为止，运动改善血管内皮功能的确切机制仍尚无定论，虽然大多数研究认为运动疗法对改善内皮功能有效，且长期坚持中等强度的有氧运动在改善内皮功能方面获益最多，但仍未在最佳运动方式和运动强度上达成共识。所以仍需要进行大量的基础实验研究，探索运动改善冠心病内皮功能的机制和方法，以便更好的为临床治疗方案提供依据。

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