缺血性脑血管病血管内治疗临床研究 ——春天真的来了吗？

缪中荣

1 急性期血管内治疗的重大突破

缺血性卒中是目前危害人类健康的重大疾病之一，一直以来全球对于其防控研究投入了大量经费，每年新临床研究的发布，又促进了指南的更新，每一次指南的更新都是人类与卒中斗争迈进的一小步。然而2014年底到2015年初短短半年时间，对卒中的治疗似乎迈进了一大步。在2014年9月世界卒中大会上荷兰学者公布了荷兰急性缺血性卒中血管内治疗多中心随机对照临床试验（Multicenter Randomized CLinical trials of Endovascular treatment of Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[1]的结果，试验首次表明血管内治疗技术治疗急性缺血性卒中可获得明显获益而提前终止了试验，而且其他研究也无一例外宣布血管内治疗急性缺血性卒中明显优于内科治疗。这些研究包括加拿大的前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗并强调最短化CT至再通时间临床试验（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times trial，ESCAPE）[2]、澳大利亚的延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）[3]以及北美组SolitaireTM血管内机械取栓作为急性缺血性卒中血管内主要治疗试验（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke trial，SWIFT PRIME）[4]。西班牙8 h内支架取栓与内科治疗随机对照研究（Revascularization with Solitaire FR Device vs. Best Medical Therapy in the Treatment of Acute Stroke due to Anterior Circulation Large Vessel Occlusion Presenting within Eighthours of Symptom Onset，REVASCAT）[5]相继发布结果并在《新英格兰医学杂志》发表，而欧洲卒中协会和美国神经外科介入协会也相继发布专家共识将急性期血管内取栓的循证医学证据提高到Ⅰ级推荐，A级证据[6-7]。

2013年，《新英格兰医学杂志》发布了3项有关急性期血管内治疗与内科治疗的随机对照研究：美国急性卒中血管内治疗研究-Ⅲ（The Interventional Management of Stroke，IMS-Ⅲ）[8]，急性缺血性卒中局部相比较全身溶栓治疗（Best Fast-track Endovascular Treatment vs Standard Intravenous Alteplase for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS EXAPANSION）[9]，血栓切除术治疗卒中的机械取栓和再通研究（Mechanical Retrieval and Recanalization of Stroke Clots Using Embolectomy Trial，MR RESCUE）[10]，研究全部是阴性结果，没有证实血管内治疗优于内科治疗。短短一年时间，该领域的研究结论为什么发生了翻天覆地的变化？临床研究者认为主要是介入材料的进步、合理的流程及准确的病例选择成就了这些阳性结果的临床研究，或许还有更多即将出现的试验，都代表了急性缺血性卒中治疗的巨大转变。但是临床研究者也应该在欢呼卒中领域重大突破的同时清醒地认识到血管内治疗只是适合于特定卒中人群，还需进行大量工作来更好地理解这些临床试验数据，设计与完成额外的临床试验以回答新的问题，完成急性卒中单元转运的相关改变，完善患者从卒中发作地到接受治疗的转运流程。

缺血性卒中急性期血管内治疗取得重大进展的同时，让临床研究者又想到另外两种缺血性卒中介入治疗的临床循证之路，一个是颈动脉狭窄支架术，一个是颅内动脉狭窄支架术。

2 颈动脉狭窄支架术研究的启示

对于颈动脉狭窄的治疗，目前的治疗方法有内科治疗、颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）和颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy，CEA），CEA被认为是优于内科治疗的经典的治疗方法，但是随着CAS技术的出现，人们将目光聚焦在支架治疗的安全性和有效性上，大量的临床研究发表了各自的研究结果，其中最受争议的是有症状重度颈动脉狭窄患者动脉内膜切除术与血管成形术比较试验（Endarterectomy versus Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis，EVA-3S）研究[11]，在2013年欧洲卒中会上，研究组公布了EVA-3S的长期随访结果，让人深思。这个研究当初的设计目的是比较CAS与CEA在治疗症状性颈动脉狭窄中的安全性，但研究被安全委员会提前叫停，原因是围术期CAS组的并发症明显高于CEA组。该研究原计划入组872例患者，而实际入组527例，30 d内任何卒中和死亡率在CAS组和CEA组分别是9.6%和3.9%，6个月随访任何卒中和死亡发生率在CAS组和CEA组分别是11.7%和6.1%。结论是大于60%狭窄的症状性颈动脉狭窄患者CEA在1个月和6个月比CAS更加安全。EVA-3S结果在2006年《新英格兰医学杂志》发表后引起行业关注，支架术是不是还要继续下去成为当时探讨的热点，但是仔细分析这一研究的整个过程发现有很多问题值得探讨，其中之一是该研究对研究医生资质的要求不一样，对于做CEA的医生，在之前必须要完成25例CEA手术，而做CAS的医生经验很少或者没有经验。参加研究的中心共有30个，但是主要工作是在5个中心完成的，其他的中心平均每年不到1.7个患者，这就可以解释CEA组并发症高的原因。

2008年研究组在Lancet Neurology上发表了EVA-3S 4年中期随访研究结果[12]，术后随访4年CEA组不良事件为6.2%，CAS组为11.1%，在围术期之后，两组同侧卒中的发病风险均降低，两组间卒中发生风险相似。其结论是CAS和CEA对于预防中期同侧卒中具有相同的效果，但是CAS列入治疗症状性颈动脉狭窄患者CEA的可替代术式之前，其安全性需要得到提高。

在2013年第22届欧洲卒中会上，EVA-3S研究组公布了平均7.1年的长期的随访结果：CAS组和CEA组平均7.1年的随访期同侧卒中和与手术相关的卒中和死亡率分别是11.5%和7.6%，而再狭窄率分别是5.2%和8.7%。所有非手术相关的卒中发作CEA组和CAS组分别是10.8%和8.8%。结论：①EVA-3S研究强烈提示在长期预防同侧症状性颈动脉狭窄卒中复发方面，CAS和CEA具有相同的作用；②长期随访CAS和CEA颈动脉再狭窄率一样；③CAS组和CEA组围术期心肌梗死风险一样。该结果于2014年在Stroke上发表[13]。

从最初的否定支架技术的结论到最后支架技术，EVA-3S研究给临床研究者带来很多思考，在设计一项研究的时候是否应该考虑各方面的因素，在长期随访结果没有的时候是否可以过早评价或否定一项新的技术？

3 颅内支架置入术与积极药物干预治疗颅内动脉狭窄试验后的颅内动脉狭窄支架治疗思考

颅内动脉粥样硬化（intracranial atherosclerosis，ICAS）占亚洲人群缺血性卒中病因的33%～50%。从2001年第一例颅内动脉支架报道以来，国内已有超过50家卒中中心能够开展颅内动脉血管成形术，每年约有8000例ICAS患者接受血管内治疗。

2011年，首个研究症状性ICAS治疗的多中心、随机、对照临床试验——颅内支架置入术与积极药物干预治疗颅内动脉狭窄试验（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）[14]在《新英格兰医学杂志》上发表，该试验旨在探讨采用Wingspan系统的经皮血管成形和支架置入术（percutaneous angioplasty and stenting，PTAS）积极药物治疗在预防缺血性卒中方面是否优于单独的积极药物治疗。由于PTAS组围术期卒中和死亡风险高，试验被提前中止，得出了积极药物治疗在高危的症状性ICAS患者的治疗中优于PTAS的结论。研究结果发表后，美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）将Wingspan支架限制用于年龄22～80岁，在药物治疗过程中仍出现2次以上缺血事件，颅内动脉狭窄程度70%～99%及最近的卒中事件距离手术7 d以上的患者。2015年初，JAMA上发表了一项颅内动脉球囊扩张支架与药物治疗的随机对照研究[15]，其结果与SAMMPRIS研究类似，并得出了不支持ICAS患者应用颅内球囊扩张支架的结论。

然而，上述2个研究在试验设计、手术操作或结果解析方面存在一些不足，人们仍然认为颅内动脉支架治疗能够使一些亚组的患者获益。首都医科大学附属北京天坛医院一项ICAS支架登记临床研究显示支架术后患者30 d卒中、心肌梗死及死亡的复合发生率为4.4%，远远低于上述2项研究[16]。当前最重要的目标就是如何识别可能从血管内治疗获益的高危患者。新的观点认为，高危患者的识别应更多地关注斑块性质、血流动力学及侧支循环情况，而不应仅仅局限于传统的狭窄程度或狭窄率。

对血流动力学的关注和检测方法来源于冠状动脉。脑和心脏都是灌注敏感器官，血流动力学变化可直接影响灌注，也是导致血管病变的主要原因。对于冠状动脉，从人们意识到冠状动脉造影仅能显示管腔的狭窄程度而不能很好地反映血流受阻的情况，到尝试直接测量血流、血流储备或其他血流指标，再到提出血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）的理论模型，经过了多项临床研究的验证，而现在，FFR已经被作为冠状动脉狭窄介入评估缺血的金标准。他山之石，可以攻玉，临床研究者相信借鉴冠状动脉支架术走过的道路，未来ICAS的血管内治疗的春天也不会很遥远。

1 Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. MR CLEAN Investigators. A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2015, 372:11-20.

2 Goyal M, Demchuk AM, Menon BK, et al. ESCAPE Trial Investigators. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2015, 372:1019-1030.

3 Campbell BC, Mitchell PJ, Kleinig TJ, et al. Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection[J]. N Engl J Med, 2015, 372:1009-1018.

4 Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. SWIFT PRIME Investigators. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke[J]. N Engl J Med, 2015-04-17, [Epub ahead of print].

5 Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, et al. REVASCAT Trial Investigators. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2015-04-17, [Epub ahead of print].

6 European Stroke Organisation (ESO). Consensus statement on mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke[EB]. (2014-11-16)[2015-05-17],http://2014.strokeupdate.org/sites/default/files/Consensus_thrombectomy_ESO_Karolinska_ESMINT_ESNR_final.pdf.

7 Jayaraman MV, Hussain MS, Abruzzo T, et al.Standards and Guidelines Committee of the Society of NeuroInterventional Surgery (SNIS). Embolectomy for stroke with emergent large vessel occlusion(ELVO):report of the Standards and Guidelines Committee of the Society ofNeuroInterventional Surgery[J]. J Neurointerv Surg, 2015, 7:316-321.

8 Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, et al.Interventional Management of Stroke (IMS) ⅢInvestigators. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke[J]. N Engl J Med, 2013,368:893-903.

9 Ciccone A, Valvassori L, Nichelatti M, et al.SYNTHESIS Expansion Investigators. Endovascular treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med,2013, 368:904-913.

10 Kidwell CS, Jahan R, Gornbein J, et al. MR RESCUE Investigators. A trial of imaging selection and endovascular treatment for ischemic stroke[J]. N Engl J Med, 2013, 368:914-923.

11 Mas JL, Chatellier G, Beyssen B, et al. EVA-3S Investigators. Endarterectomy versus stenting in patients with symptomatic severe carotid stenosis[J]. N Engl J Med, 2006, 355:1660-1671.

12 Mas JL, Trinquart L, Leys D, et al. EVA-3S investigators.Endarterectomy Versus Angioplasty in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis (EVA-3S)trial:results up to 4 years from a randomised, multicentre trial[J]. Lancet Neurol, 2008, 7:885-892.

13 Mas JL, Arquizan C, Calvet D, et al. EVA-3S investigators. Long-term follow-up study of endarterectomy versus angioplasty in patients with symptomatic severe carotid stenosis trial[J]. Stroke, 2014,45:2750-2756.

14 Chimowitz MI, Lynn MJ, Derdeyn CP, et al. SAMMPRIS Trial Investigators. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis[J]. N Engl J Med,2011, 365:993-1003.

15 Zaidat OO, Fitzsimmons BF, Woodward BK, et al. VISSIT Trial Investigators. Effect of a balloonexpandable intracranial stent vs medical therapy on risk of stroke in patients with symptomatic intracranial stenosis:the VISSIT randomized clinical trial[J]. JAMA,2015, 313:1240-1248.

16 Miao Z, Song LL, Liebeskind DS, et al. Outcomes of tailored angioplasty and/or stenting for symptomatic intracranial atherosclerosis:a prospective cohort study after SAMMPRIS[J]. J NeuroIntervent Surg, 2014, 7:331-335.