2型糖尿病老年患者发生药物性低血糖的相关影响因素分析

何洲 王捷 李胜华

2型糖尿病老年患者发生药物性低血糖的相关影响因素分析

何洲 王捷 李胜华

目的 研究2型糖尿病老年患者药物性低血糖的相关危险因素。方法 按照纳入标准收集2012年1月至2013年6月就诊的老年2型糖尿病患者，进行自制问卷调查，统计分析引发药物性低血糖的危险因素。结果167例患者，在随访3个月期间，发生低血糖事件患者共52例，发生率为31.1%。经过多因素Logistic回归分析，与药物性低血糖发生相关的因素有5项:病程＞10年、使用胰岛素、使用磺脲类药物、联合使用降糖药等4项为危险因素，进行自我血糖监测为保护因素。结论 对于2型糖尿病老年患者的治疗，临床上应制定合理的降糖药治疗方案，加强患者管理和教育，增加日常监测频率，可降低低血糖的发生率。

糖尿病，2型;老年;药物性低血糖;危险因素

1 资料与方法

1.1 一般资料 2012年1月至2013年6月中山大学附属第一医院和中山市苏华赞医院就诊的老年2型糖尿病患者167例，其中男93例，女74例;年龄60～84岁，平均年龄(69±11)岁;病程3～25年，平均(12±8)年;合并高血压22例，周围神经病变17例，心脑血管疾病11例，肾脏疾病9例，糖尿病足9例。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准:①患者均符合美国糖尿病协会(ADA)制定的关于2型糖尿病的诊断标准［3］;②年龄≥60岁;③病程在3年以上;④临床病历资料完整，随访12个月以上，患者对研究内容知情并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准:①严重精神疾病导致沟通障碍;②1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病;③不遵循糖尿病饮食，依从性较差者;④患者或家属不同意参加试验者。

1.3 方法 采用自制的调查表收集患者的相关资料，为了保证问卷调查质量，设计了统一规范的流行病学调查问卷，由经过统一培训的医师与患者一同完成问卷填写。用Excel表格收集资料包括:性别(男和女)、年龄(≤70岁和 ＞70岁)、体重指数(BMI)(＞25 kg/m2和≤25 kg/m2)、空腹血糖(＞9.0 mmol/L和≤ 9.0 mmol/L)、血 肌 酐 (＞ 100 μmol/L 和 ≤100 μmol/L)、糖化血红蛋白(HbA1c)(＞ 8% 和≤8%)、糖尿病病程(＞10年和≤10年)、胰岛素使用(是和否)、磺脲类药物使用(是和否)、降糖药联合使用(是和否)、进行自我血糖监测(是和否)、糖尿病控制状况(血糖稳定和血糖波动)等。对患者进行降糖治疗并跟踪随访12个月，记录发生低血糖事件和未发生低血糖事件患者的例数。低血糖患者临床表现为头晕、心悸、饥饿等症状，供应糖后症状缓解，根据美国糖尿病学会、加拿大糖尿病学会和欧洲药品管理局对低血糖最新的诊断标准，血糖水平≤3.9 mmol/L即可诊断低血糖［4］。根据患者血糖控制状况，将糖尿病控制状况分为稳定和波动。其中稳定为患者经相应治疗，血糖值处于正常范围内;波动为患者经相应治疗，血糖值忽高忽低，不能维持在正常范围内。

1.4 统计学分析 应用SPSS 19.0统计软件，将发生低血糖的危险因素进行单因素分析，单因素分析采用χ2检验，单因素分析有统计学意义者进行赋值，多因素采用非条件Logistic回归分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 单因素分析结果 167例患者，在随访12个月期间，发生低血糖事件患者共52例，发生率为31.1%。2组的危险因素中，有7项因素(BMI≤25 kg/m2、病程＞10年、使用胰岛素、使用磺脲类药物、联合使用降糖药、未进行自我血糖监测、血糖波动)差异有统计学意义(P＜0.05)。将有统计学意义的7个因素赋值，进行多因素分析。见表1、2。

表1 研究对象一般资料的单因素分析 例(%)

表2 各因素分组与赋值说明

2.2 多因素分析结果 随后的多因素分析对该7项因素进行非条件Logistic回归分析，建立药物性低血糖影响因素的多元Logistic回归模型，经多因素Logistic回归分析，与药物性低血糖发生相关的因素有5项:病程＞10年、使用胰岛素、使用磺脲类药物、联合使用降糖药等4项为危险因素，进行自我血糖监测为保护因素。见表3。

表3 多因素非条件Logistic回归分析

3 讨论

2型糖尿病多发于老年人群，由于老年糖尿病患者器官功能减退，机体代谢能力降低，生理功能减退，肝脏糖异生功能降低，胰岛素的消除减慢，而胰岛素抵抗激素胰高血糖素、生长激素、肾上腺素的释放减少，均是诱发和加重低血糖的重要因素［5］。为早期防治老年糖尿病患者药物性低血糖的发生。我们对老年患者产生低血糖的相关危险因素进行了分析。本研究结果显示，与药物性低血糖发生相关的因素有5项:病程＞10年、使用胰岛素、使用磺脲类药物、联合使用降糖药等4项为危险因素，进行自我血糖监测为保护因素。

3.1 病程与药物性低血糖 低血糖事件在2型糖尿病早期并不常见，但随着病情的进展，低血糖的发生和血糖控制的关系逐渐密切，在胰岛素治疗开始后的最初阶段，低血糖风险相对较低，到病程后期，风险也大大增高，强化治疗增加低血糖发生率是不可避免的［6］。本研究结果显示，老年患者发生药物性低血糖的风险与年龄并无相关性(P＞0.05)，而与糖尿病病程呈正相关(P＜0.05)，说明随着糖尿病的进展，对机体各项生理机能都有损害，导致机体的代偿功能降低，从而发生低血糖的可能性增加。因此，笔者建议，对于有发生低血糖风险的病程较长患者，不仅要帮助其了解各种引发低血糖的危险因素，还应放宽该类患者的血糖控制目标。

3.2 药物应用与药物性低血糖 在一线口服降糖药中，一些胰岛素促泌剂，如磺脲类和氯茴苯酸类，尤其是血浆半衰期较长药物，容易导致患者低血糖的发生风险升高。UKPDS研究结果显示，不同促泌剂低血糖发生率存在差异，传统磺脲类药物低血糖发生率相对较高［7］。有Meta分析指出，使用磺脲类药物(尤其是格列本脲)治疗的患者低血糖发生率显著高于使用二甲双胍或噻唑烷二酮(TZD)类药物［8］。此外，使用磺脲类药物联合其他药物治疗的患者，其低血糖的发生率显著高于使用二甲双胍或磺脲类药物单药治疗的患者。本研究结果显示，使用磺脲类药物可导致药物性低血糖的发生风险大幅增加，与上述相关研究一致，因此，对于低血糖高危人群，推荐使用低血糖风险较小的药物，如二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4抑制剂)，这些药物对胰岛素的刺激和对胰高糖素的抑制作用是葡萄糖依赖的，因此低血糖的发生风险有所降低。

本研究结果显示，采用胰岛素治疗可显著增加患者低血糖的发生风险。苏格兰爱丁堡的一项回顾性研究调查显示，开始接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者，低血糖发生率较前增加［9］。UKPDS研究发现，在新诊断为2型糖尿病人群中，使用胰岛素进行强化治疗的患者6年内低血糖累积发生率最高(76%)，而且使用胰岛素治疗的患者严重低血糖事件的发生率(11.2%)较使用磺脲类药物治疗的患者(3.3%)比例增加［7］。Meta分析结果显示，长效胰岛素类似物的使用可降低2型糖尿病患者所有低血糖事件，而速效胰岛素类似物可降低2型糖尿病患者夜间低血糖的发生［8］。另外，药物性低血糖的发生与胰岛素治疗方案不合理，患者缺乏对胰岛素的认识，如短效胰岛素与预混胰岛素区分不清甚至混用，甚至预混胰岛素和长效胰岛素联合使用，注射方法不正确，长期在同一部位反复注射造成胰岛素吸收缓慢而出现夜间低血糖;进食量减少或伴有腹泻，未相应减少胰岛素注射的用量，注射胰岛素后进餐延迟等相关［10］。因此，要降低因注射胰岛素而发生低血糖的概率，关键是合理使用胰岛素。

本研究结果显示，联合使用降糖药也是发生药物性低血糖的危险因素。笔者分析，降糖药的协同作用可能是低血糖发生的主要原因。Bonds等［11］认为胰岛素联合其他降糖药物使用可能增加低血糖发生的风险。Fonseca等［12］的研究表明，胰岛素联合磺脲类药物或胰岛素联合二甲双胍使用，无论胰岛素使用剂量是多少，患者发生低血糖均明显增加。Karagiannis等［13］对13 880例2型糖尿病患者的治疗结果进行回顾性分析，结果示二肽基肽酶-4抑制剂联合磺脲类及二甲双胍治疗组低血糖发生率明显高于单独口服磺脲类药物治疗组。因此，对于胰岛素联合其它降糖药物控制血糖时，应考虑到药物间相互作用，可能增加胰岛素敏感性而诱发低血糖。

3.3 患者管理与药物性低血糖 患者管理对于减少低血糖发生率密切相关。本研究结果显示，自我血糖监测是发生药物性低血糖的保护因素。自我血糖监测是糖尿病综合管理的重要组成部分，建议所有糖尿病患者都进行自我血糖监测，特别是在胰岛素治疗的患者中应用自我血糖监测能改善代谢控制、并可能减少糖尿病相关终点事件。目前《中国血糖监测临床应用指南(2011年版)》［14］推荐，胰岛素治疗的患者需要每日至少3次的自我血糖监测。

另外，与患者保持联系，加强跟踪随访并监测治疗情况，可预防糖尿病患者发生低血糖;患者健康教育可增加其对糖尿病的了解，帮助其认知低血糖发作之前的症状和体征，增强低血糖识别的能力，患者可减少对低血糖的担忧和恐惧，并预防低血糖的发生［15］。

综上所述，对于2型糖尿病老年患者的治疗，临床上应制定合理的降糖药治疗方案，加强患者管理和教育，增加日常监测频率，可降低低血糖的发生率。

1 Abdelmoneim AS，Eurich DT，Gamble JM，et al.Use patterns of antidiabetic regimens by patients with type 2 diabetes.Can J Diabetes，2013，37:394-400.

2 Tseng CL，Soroka O，Maney M，et al.Assessing potential glycemic overtreatment in persons at hypoglycemic risk.JAMA Intern Med，2014，174:259-268.

3 潘长玉主译.Joslin糖尿病学.第1版.北京:人民卫生出版社，2007.302.

4 Amiel SA，Dixon T，Mann R，et al.Hypoglycaemia in type 2 diabetes.Diabet Med，2008，25:245-254.

5 潘虹，孔迪.老年2型糖尿病低血糖症39例临床分析.中华全科医学，2012，9:567-568.

6 黄庆炎，张梅光.老年糖尿病并发低血糖症76例临床分析.中华老年医学杂志，2006，25:4-7.

7 Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33).UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet，1998，352:837-853.

8 Bolen S，Feldman L，Vassy J，et al.Systematic review:comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus.Ann Intern Med，2007，147:386-399.

9 Gurlek A，Erbas T，Gedik O.Frequency of severe hypoglycaemia in type 1 and type 2 diabetes during conventional insulin therapy.Exp Clin Endocrinol Diabetes，1999，107:220-224.

10 闫巍，王全录，郑峥.老年2型糖尿病患者发生低血糖的原因及预防措施.中华全科医学，2011，8:100-102.

11 Bonds DC，Miller ME，Dudl J，et al.Severe hypoglycemia symptoms，antecedent behaviors，immediate consequences and association with glycemia medication usage:secondary analysis of the ACCORD clinical trial data.BMC Endocr Disord，2012，12:5.

12 Fonseca V，Gill J，Zhou R，et al.An analysis of early insulin glargine added to metformin with or without sulfonylurea:impact on glycaemic control and hypoglycaemia.Diabetes Obes Metab，2011，13:814-822.

13 Karagiannis T，Paschos P，Paletas K，et al.Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting:systematic review and meta-analysis.BMJ，2012，344:1369-1387.

14 中华医学会糖尿病学分会.中国血糖监测临床应用指南(2011年版).中华医学杂志，2011，91:656-664.

15 中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识.中华内分泌代谢杂志，2011，27:371-374.

R 587.1

A

1002－7386(2015)15－2291－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2015.15.016

510090 广州市，广东工业大学医院内科(何洲);中山大学附属第一医院内分泌科(王捷);广东省中山市苏华赞医院急诊科(李胜华)

低血糖是2型糖尿病潜在的严重并发症，降糖药物(如胰岛素促分泌剂和胰岛素治疗)可能会增加患者发生低血糖的风险，低血糖导致反复发作的躯体和心理疾病，并影响患者的血糖控制［1］。特别是对老年2型糖尿病患者，由于其生理机能减弱，对药物的代谢能力下降，更易发生低血糖［2］。虽然药物性低血糖症是积极接受降糖药物治疗的糖尿病患者最常见的并发症，然而许多患者对其发生低血糖的危险因素尚不十分清楚。对于低血糖的易发、诱发因素，尤其是降糖药物方面更是目前研究的重点。因此，本研究通过分析2型糖尿病老年患者药物性低血糖的相关危险因素，旨在为临床该类患者药物性低血糖的防治提供参考。

2015－01－08)