拉莫三嗪添加治疗儿童癫痫的疗效与安全性Meta分析

田怀平，宗云龙，张金莲，高蕙敏，唐跃年＊（.上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 0009；.上海中医药大学中药学院，上海 030）

拉莫三嗪添加治疗儿童癫痫的疗效与安全性Meta分析

田怀平1，宗云龙2，张金莲1，高蕙敏2，唐跃年1＊（1.上海交通大学医学院附属新华医院药学部，上海 200092；2.上海中医药大学中药学院，上海 201302）

目的 评价拉莫三嗪添加治疗儿童癫痫的疗效和安全性。方法 检索PubMed、EMbase、Cochrane图书馆、维普、万方、中国生物医学文献数据库和中国期刊全文数据库，检索时限为从建库起至2014年10月，收集拉莫三嗪添加治疗儿童癫痫的临床试验。由两位研究者按照纳入与排除标准，进行文献筛选、资料提取和纳入研究的方法学质量评价。采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果 共纳入5项研究，375例患儿。Meta分析结果显示：拉莫三嗪添加治疗儿童癫痫有效率高于丙戊酸单药治疗，与拉莫三嗪单药有效率相当。添加治疗不增加不良反应发生率。结论 拉莫三嗪添加治疗儿童癫痫疗效确切，耐受性较好。对抗癫痫疗效不佳或使用丙戊酸受限的患儿，拉莫三嗪添加治疗是一种较好的选择。

拉莫三嗪；丙戊酸；癫痫；儿童；Meta分析

儿童癫痫是由于大脑神经元反复异常过度放电或同步化电活动引起的临床症状或体征［1］。流行病学资料显示，儿童癫痫患病率为2.98‰～8.80‰，约60%起源于婴幼儿时期，一般男性多于女性［2］，发病率随年龄增长逐渐降低［3］。在2013年国际抗癫痫联盟（ILAE）癫痫治疗指南［4］和2012年英国国家卫生与临床优化机构（NICE）癫痫诊疗指南［5］中，推荐首选抗癫痫药物（anti－epileptic drug，AED）单药治疗。但部分患儿仍然需要联合用药才能控制癫痫发作［6］。

临床常用的AED有丙戊酸（valproic acid，VPA）、拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）、奥卡西平、托吡酯等［5］。LTG是一种广谱AED，常作为部分性发作、儿童失神性发作、全身强直－阵挛性发作、青少年肌阵挛性癫痫以及Lennox－Gastaut综合征的一线或首选药物［7］。药品说明书推荐LTG用于12岁以上儿童和成人癫痫的单药治疗或添加治疗及2～12岁儿童癫痫的添加治疗。本研究对LTG添加治疗儿童癫痫的有效性和安全性进行评价，为临床合理用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 文献检索与筛选 计算机检索PubMed、EM－base、Cochrane图书馆、维普中文期刊数据库（VIP）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）和中国期刊全文数据库（CNKI），收集LTG添加治疗儿童癫痫的临床试验，检索时限均为从建库至2014年10月。采用主题词、关键词检索，并结合文献追溯、手工检索等。英文检索词：epilepsy，seizures，childhood epilepsy，pediatric patients，children，lamotrigine，lamictal，lamictin，lamogine，LTG和clinical trial。中文检索词：癫痫、儿童癫痫、儿童、拉莫三嗪、乐命达、安闲、利必通、倍德林和临床研究等。同时，手工追溯纳入研究的参考文献。

1.2 纳入与排除标准 所有已发表的LTG添加治疗儿童癫痫的相关临床试验，含随机对照试验、队列研究和观察性研究等，文种为中、英文。观察对象年龄＜18岁，诊断为癫痫，男女不限，均须根据临床症状、神经系统检查、脑电图和头部CT检查确诊为癫痫患者。排除以下情况患儿：先天性神经功能发育不全；伴有重要脏器如心、肝、肾功能和血液系统等异常者。

1.3 干预措施与结局指标 试验组（LTG添加治疗组）即LTG添加其他AED联合用药治疗；对照组为LTG或其他AED单药治疗。各组均为口服给药，且经过剂量调整期，直到最佳有效剂量。2组均不使用其他抗癫痫药物。主要结局指标：临床疗效，以有效率为评价指标。药物达到有效剂量后，患儿无癫痫临床发作者为完全控制；癫痫发作减少50%以上为部分控制；其余为无效。次要结局指标：不良反应发生情况。

1.4 数据提取与文献质量评价 采用Cochrane手册5.0版RCT的偏倚风险评估工具［8］，由两位研究者对纳入文献的方法学进行独立质量评价，并交叉核对。若有分歧，由第三位研究者协商解决。评价内容包括：①随机分组方法是否正确；②分配隐藏是否采用；③是否盲法；④评估结局指标是否盲法；⑤结果数据是否完整报告；⑥是否存在选择性报告结果；⑦其他偏倚。以上各条目按“是”（低偏倚风险）得1分、“不清楚”及“否”（高偏倚风险）不得分。

1.5 统计分析 采用RevMan 5.2软件进行统计分析。本研究评价疗效为计数资料，采用比值比（odds ratio，OR）及其95%CI作为效应量。纳入研究结果间的异质性分析采用χ2检验。假设检验采用Z检验，用Z值和P值表示，区间估计和假设检验结果采用森林图呈现。

2 结果

2.1 纳入研究特征和方法学评价 初检出相关文献196篇。经阅读文题和摘要，筛选出9篇文献。逐篇仔细阅读全文，排除不同干预方式、数据不完整的文献，最终纳入5项研究进行Meta分析［9－13］，共375例患儿。纳入研究全部为中文文献，发表于2009～2013年。纳入的5项研究［9－13］均进行基线情况报道，研究资料具有可比性。纳入研究的基本情况见表1。

表1 纳入研究的基本情况Tab.1 Basic information of the included studies

2.2 Meta分析结果

2.2.1 LTG＋VPA与VPA单药治疗的有效率比较 纳入的3项研究［9－11］进行了LTG＋VPA与VPA的疗效比较。Meta分析提示，研究结果间无异质性（I2＝0%，P＝0.84），采用固定效应模型进行分析。在癫痫控制有效率方面，添加治疗组和VPA组的差异有统计学意义［OR＝3.27，95%CI（1.58，6.76），P＝0.001］，添加治疗组有效率高于VPA单药组。结果见图1。

图1 LTG＋VPA组与VPA单药组有效率比较的Meta分析森林图Fig.1 Forest plots of LTG＋VPA versus VPA for effective rate in Meta－analysis

2.2.2 LTG＋AED与LTG单药治疗的有效率比较 纳入的2项研究［12－13］进行了LTG＋AED与LTG单药的疗效比较。纳入的两项研究中，LTG添加的AED包括VPA、苯巴比妥、卡马西平等药物。Meta分析提示，研究结果间无异质性（I2＝0%，P＝ 0.58），采用固定效应模型进行分析。添加治疗组与LTG单药组比较，2组有效率差异无统计学意义［OR＝0.76，95%CI（0.31，1.83），P＝0.54］。结果见图2。

图2 LTG＋AED组与LTG单药组有效率比较的Meta分析Fig.2 Forest plots of LTG＋AED versus LTG for effective rate in Meta－analysis

2.2.3 药物不良反应比较 纳入的3项研究［9，11，13］进行了LTG添加治疗与AED单药治疗的药物不良反应比较，AED单药组包括LTG或VPA单药治疗。研究结果间无异质性（I2＝0%，P＝0.60），采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，添加治疗组和AED单药组的药物不良反应发生率差异无统计学意义［OR＝1.09，95%CI（0.51，2.33），P＝0.82］，提示LTG添加治疗不增加药物不良反应的发生。结果见图3。

图3 LTG＋AED组与AED单药组药物不良反应发生率比较的Meta分析Fig.3 Forest plots of LTG＋AED versus AED for ADR rate in Meta－analysis

3 讨论

3.1 LTG添加治疗儿童癫痫的疗效 添加治疗是控制儿童癫痫的常用治疗手段［14］。本研究通过比较癫痫控制有效率，进行疗效评价。与VPA单药相比，LTG添加VPA治疗，能够显著提高有效率。与LTG单药相比，LTG添加其他AED治疗的疗效差异不大。另外，癫痫的疗效可以从发作频率、脑电图和过度换气脑电图等方面来评价［1］。但本文纳入研究中，多以发作频率作为临床疗效指标，与脑电图相关的报道较少。

3.2 LTG的药物安全性 LTG的不良反应多与剂量不当或者加量过快有关，常见不良反应主要表现在皮疹以及胃肠道反应等方面，但相对比较温和且后果相对轻微［7］。对于肝功能异常、肥胖或者VPA疗效差或不能耐受的患者，LTG是一种较为理想的替代药物。另有多项临床研究报道［15－16］，LTG长期用药不影响神经细胞正常电活动，对认知影响较小，甚至能改善患儿的认知功能和学习能力，提高生活质量。

由于竞争肝药酶，抗癫痫药物联用会影响血药质量浓度［17－18］。VPA和LTG联合用药时，LTG的血药质量浓度升高，加大了不良反应风险。因此，LTG添加治疗应采用小剂量递增方法［18］。

3.3 本研究的局限性 儿童患者临床试验的开展受到诸多局限。本文纳入5篇研究［9－13］，观察375例患儿，样本数量有限，纳入研究的方法学质量评价普遍不高。提示儿童临床试验应开展设计严格的大样本随机对照试验，以减少偏倚，为临床治疗提供高质量证据。

综上，LTG添加治疗用于儿童癫痫时，疗效优于VPA单药治疗，安全性较好。对于疗效不佳或不能耐受VPA的患儿来说，LTG添加治疗是一种较好的选择。

［1］吴希如，林庆.小儿神经系统疾病基础与临床［M］.2版.北京：人民卫生出版社，2009：491.

［2］Casetta I，Pugliatti M，Faggioli R，et al.Incidence of childhood and adolescence epilepsy：a community－based prospective study in the province of Ferrara and in Copparo，Italy，1996－2005［J］.Eur J Neurol，2012，19（2）：312－316.

［3］Gu L，Liang B，Chen Q，et al.Prevalence of epilepsy in the people′s republic of China：a systematic review［J］.Epilepsy Res，2013，105（1／2）：195－205.

［4］Glauser T，Ben－Menachem E，Bourgeois B，et al.Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes［J］.Epilepsia，2013，54（3）：551－563.

［5］Nunes V D，Sawyer L，Neilson J，et al.Diagnosis and management of the epilepsies in adults and children：summary of updated NICE guidance［J］.BMJ，2012，344：e281.

［6］Duchowny M，Pellock J M，Graf W D，et al.A placebocontrolled trial of lamotrigine add－on therapy for partial seizures in children［J］.Neurology，1999，53（8）：1724－1731.

［7］Holmes G L，Frank L M，Sheth R D.et al.Lamotrigine monotherapy for newly diagnosed typical absence seizures in children［J］.Epilepsy Res，2008，82（2／3）：124－152.

［8］Higgins J P T，Grenn S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0［M］.London：The Cochrane Collaboration，2011.

［9］王广晖.拉莫三嗪治疗儿童癫痫的临床研究［J］.中国医药导报，2010，7（9）：53－54.

［10］王宇.丙戊酸钠联合拉莫三嗪治疗儿童癫痫疗效研究［J］.中外医疗，2012，（19）：88.

［11］陈雄，张云志，杨庆雄，等.拉莫三嗪联合丙戊酸钠治疗儿童癫痫的临床效果观察［J］.中国地方病防治杂志，2013，28（5）：389－391.

［12］陈泽敏.拉莫三嗪治疗62例儿童癫痫的临床疗效与毒副反应观察［J］.临床医学工程，2009，16（1）：100.

［13］袁应双.拉莫三嗪治疗儿童癫痫77例疗效观察［J］.航空航天医药，2010，21（3）：355－356.

［14］成华，白平生.儿科临床药师参与抗癫痫药物监测的体会［J］.西北药学杂志，2009，24（5）：410－411.

［15］Pressler R M，Binnie C D，Coleshill S G，et al.Effect of lamotrigine on cognition in children with epilepsy［J］.Neurology，2006，66（10）：1495.

［16］杨米凤，肖农.拉莫三嗪单药治疗2～12岁儿童癫痫及其对认知功能影响的研究进展［J］.儿科药学杂志，2014，20（7）：57.

［17］杨小英，魏喜芹，王星.2 554例癫痫患者血药质量浓度监测结果回顾性分析［J］.西北药学杂志，2008，23（4）：106－107

［18］和凡，何艳玲，祁俊华，等.合并抗癫痫药对癫痫患儿拉莫三嗪血药浓度的影响［J］.儿科药学杂志，2013，19（9）：33－36.

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Meta analysis of efficacy and safety of lamotrigine as additional therapy for sizures in children

TIAN Huaiping1，ZONG Yunlong2，ZHANG Jinlian1，GAO Huimin2，TANG Yuenian1＊（1.Department of Pharmacy，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China；2.School of Chinese Medicine，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201302，China）

Objective To assess the efficacy and safety of lamotrigine additional therapy for children with seizures.Methods Literatures were retrieved from PubMed，EMbase，the Cochrane Library，VIP，Wanfang database，CBM and CNKI，electronically，searched from the beginning to October 2014.Two reviewers independently screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria，extracted the data，and assessed methodological quality.Meta－analysis was performed using RevMan 5.2.Results Five trials were included involving a total of 375patients.The results of Meta－analysis showed that：the effective rate of lamotrigine additional therapy for seizure in children was better than valproic acid therapy alone，and no significant difference with lamotrigine therapy alone.Lamotrigine additional therapy didn′t increase the adverse reaction rates.Conclusions Lamotrigine additional therapy was effective for seizures in children，and was well tolerated.Lamotrigine was a good choice for children patients who showed poor effect or intolerable adverse related to valproic acid.

lamotrigine；valproic acid；seizures；children；Meta－analysis

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.04.035

R969.3

A

1004－2407（2015）04－0429－04

2015－03－10）