沙利度胺联合利妥昔单抗治疗CLL／SLL的近期疗效

阿茹娜，李丽梅，王 颖，王文蕾（.内蒙古自治区人民医院血液科，呼和浩特 0007；.煤炭总医院神经外科，北京0008）

沙利度胺联合利妥昔单抗治疗CLL／SLL的近期疗效

阿茹娜1，李丽梅1，王 颖1，王文蕾2（1.内蒙古自治区人民医院血液科，呼和浩特 010017；2.煤炭总医院神经外科，北京100028）

目的 探讨沙利度胺联合利妥昔单抗治疗慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（CLL／SLL）的临床疗效及安全性。方法 对25例CLL患者进行前瞻性研究，采用简单随机分组法，分为沙利度胺联合利妥昔单抗方案（TR）治疗组12例，利妥昔单抗联合氟达拉滨＋环磷酰胺方案（FCR）对照组13例，评估患者的近期疗效和不良反应。结果 经2个疗程、4个疗程治疗后，FCR组ORR明显高于TR组（P＜0.05）；在第6个疗程后，TR组与FCR组ORR率差异无统计学意义。TR组总体不良反应发生率明显低于FCR组（P＜0.05）。结论 沙利度胺联合利妥昔单抗治疗CLL／SLL，起效时间长，但近期疗效理想，不良反应轻。

沙利度胺；利妥昔单抗；慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（CLL／SLL）

慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤（CLL／SLL）是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。CLL／SLL常见于老年人，60～80岁为发病高峰。患者可出现乏力、消瘦、反复感染、不明原因贫血、浅表淋巴结或肝、脾肿大等临床表现。CLL／SLL的治疗既往主要以苯丁酸氮芥、泼尼松、环磷酰胺为主，近年来氟达拉滨、利妥昔单抗的加入明显改善了患者的生存质量。沙利度胺在血液科主要应用于多发性骨髓瘤的治疗，最新研究表明，对淋巴瘤也有显著疗效。本研究对比沙利度胺联合利妥昔单抗在初诊CLL／SLL患者中的疗效及相关不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料 研究对象为2010年1月至2014年7月内蒙古自治区人民医院血液科收治的具有治疗指征的、资料完整的25例慢性淋巴细胞白血病患者。疾病诊断及疗效标准参照《血液病诊断及疗效标准》［1］及中国慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗指南［2］。根据外周血细胞计数、骨髓形态学和流式细胞术（FCM）免疫表型检测结果进行诊断。所有患者均达到至少1项治疗指征。按照治疗方案不同，将患者随机分为TR组和FCR组，分别治疗6个疗程后评估病情及不良反应。2组患者的一般资料见表1，各组间性别、年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 2组患者的一般资料

1.2 治疗方法 FCR组：氟达拉滨25mg·m－2·d－1，第1天～第3天使用；环磷酰胺250mg·m－2·d－1，第1天～第3天使用；利妥昔单抗375mg·m－2，FC方案化疗前一天使用。28～35d为1个疗程。TR组：沙利度胺开始剂量为50mg，每晚顿服，每周增加50mg，至最大剂量为200mg。利妥昔单抗375mg·m－2，第1天使用。14～21d为1个疗程。应用利妥昔单抗前30min均静脉注射地塞米松10mg，肌内注射苯海拉明20mg（预防变态反应），口服布洛芬缓释胶囊0.3g。

1.3 疗效评估及随访 根据《血液病诊断及疗效标准》，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病进展（PD）。达到PR或以上为治疗有效，总反应率（0RR）＝（CR＋PR）／总例数。2组患者均自治疗之日起开始随访，所有患者均随访至2014年7月1日。

1.4 主要观察指标 所有患者在每个疗程前检测血常规、尿常规、肝肾功能、Coomb′s试验、电解质、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、C反应蛋白、血糖、HBV、心电图、超声检查、骨髓细胞学检查等，详细询问患者并记录不良反应，如头晕、肢体麻木、乏力、继发感染发热、变态反应、嗜睡、恶心、呕吐、便秘、皮疹、水肿等症状以及客观辅助检查结果，不良反应按美国国立癌症研究院不良事件通用命名标准进行判定。

1.5 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件对资料进行统计学分析。因本研究样本数n＜40，计数资料比较应用χ2检验、Fisher确切概率法。

2 结果

2.1 TR组与FCR组患者近期疗效评价 FCR组在经2个疗程、4个疗程治疗后ORR明显高于TR组，差异有统计学意义（P＜0.05）；在第6个疗程后，TR组与FCR组ORR率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 2种方案治疗CLL／SLL的总体疗效比较

2.2 TR组与FCR组患者不良反应 TR组及FCR组均有变态反应、皮疹、便秘、脱发，TR组不良反应发生率明显低于FCR组，差异无统计学意义（P＞0.05）。FCR组较TR组更易出现血细胞下降、胃肠道反应、继发感染、口腔黏膜炎等严重不良反应，差异有统计学意义（P＜0.05）。TR组较FCR组更易出现周围神经病变，差异有统计学意义（P＜0.05），多表现为手足麻木、感觉异常等，无患者发生肢体活动障碍等严重不良反应，且经对症处理后缓解。见表3。

表3 2种方案治疗CLL／SLL的不良反应比较

3 讨论

CLL／SLL病程长短悬殊，治疗反应各异。随着年龄的增长，患者器官功能和储备功能减退，骨髓干细胞数量减少，化疗后造血功能恢复慢，合并淋巴系统肿瘤后免疫力低下，常因治疗相关感染、心功能不全、肾功能不全、肝脏损害等情况中断治疗。目前常用苯丁酸氮芥或CHOP方案治疗，但并不能延长患者生存期，易导致耐药形成，使随后的挽救治疗失败。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性结合B淋巴细胞表面的跨膜抗原CD20，启动抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒（CDC）作用介导B细胞溶解。利妥昔单抗联合FC方案治疗CLL／SLL，能将初治患者的完全缓解率提高至72%，总反应率提高至90%左右，且能延长患者的PFS和OS［3］。美国综合癌症网（NCCN）已推荐FCR方案作为治疗CLL的一线方案［4］。但FCR的不良反应如骨髓抑制［5］、过敏、合并感染、消化道反应、溶血等，严重影响患者的生活质量及治疗依从性。本研究显示，FCR组血液学毒性高于TR组，由于骨髓抑制较严重，FCR组继发感染发生率也明显高于TR组，提示FCR方案较TR方案存在较高骨髓抑制与继发感染的风险。

CLL／SLL的发生、发展与患者自身的免疫功能密切相关，它主要是由小淋巴细胞大量增殖引起的，T淋巴细胞各亚群能够相互拮抗或协调以维持机体的免疫平衡状态［6］。越来越多的研究显示，恶性血液系统疾患也与血管新生密不可分，VEGF可能参与了白血病、多发性骨髓瘤细胞的增生、定植、耐药过程的调节［7］。沙利度胺是一种具有抑制新生血管生长作用的谷氨酸衍生物，具有抗肿瘤及免疫调节活性，有研究者［8］认为，其可通过自由基介导的DNA氧化损伤作用、调节细胞间黏附分子的作用等，抑制肿瘤细胞的生长；下调IL－6、IL－β、TNF－α、IL－10等细胞生长因子的分泌及其生物活性；抑制VEGF和bFGF－2的活性，从而抑制新生血管形成；促进IL－2、INF－γ分泌，增强CD8T细胞、NK细胞的抗肿瘤活性。近来沙利度胺被广泛应用于多发性骨髓瘤［9］及其他恶性血液疾患的治疗。2005年FDA批准，沙利度胺的类似物来那度胺用于治疗骨髓增生异常综合征，其2006年被批准用于治疗多发性骨髓瘤，2013年6月FDA批准来那度胺用于标准疗法治疗后复发或进展的套细胞淋巴瘤［10］。最新研究表明［11］，来那度胺联合利妥昔单抗在治疗CLL／SLL中具有协同作用。但由于经济条件限制及来那度胺的不良反应，如肿瘤溶解、继发第二肿瘤等原因，临床中有相当一部分患者无法接受来那度胺，从而选用沙利度胺治疗。商安芳［12］用沙利度胺联合利妥昔单抗化疗治疗侵袭性B细胞NHL总有效率为94.3%。沙利度胺常见口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩晕、皮疹、便秘、腹胀、多发性神经炎、静脉血栓形成等不良反应。但多数患者沙利度胺每日剂量在100～200mg，经睡前给药、口服阿司匹林预防血栓形成、营养神经等对症治疗后，均能够较好耐受，不良反应无明显增加。

本研究组FCR组在经2个和4个疗程治疗后，ORR明显高于TR组，差异有统计学意义（P＜0.05）；但在第6个疗程后，TR组与FCR组ORR率差异无统计学意义（P＞0.05）。表明TR方案较经典FCR方案起效慢，但在4～6个疗程后仍可达到或接近FCR的疗效。并且TR组具有疗程短、严重不良反应发生率低、用药方便、可门诊指导治疗等优势，提示TR可能是CLL／SLL老年患者的一种新的治疗选择。但本组病例数少，随访时间短，今后还需扩大样本、分期分层研究证实。

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10.3969／j.issn.1004－2407.2015.02.027

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1004－2407（2015）02－0193－03

2014－11－06）