D－二聚体在静脉血栓栓塞症中的应用研究

姜峡 综述 向明 审校

（贵州医科大学，贵州 贵阳550004）

急性下肢深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）是相同临床病变的不同表现形式，通常统称为静脉血栓栓塞症（VTE）［1］。据统计，静脉血栓栓塞症的发生率在血管疾病中仅处于急性冠状动脉综合征和脑卒中之后，是第三大常见的血管疾病［2］。Martinez等［3］分析研究了2001－2011年间通过美国临床实践研究数据中心获得的2 690万人群静脉血栓栓塞症数据，指出VTE年发生率是每年131.5／100 000人，排除与癌症相关 VTE则为107／100 000。虽然目前已有相关的影像学检查方法可以对其进行可疑性诊断，但由于VTE病情的复杂多变导致VTE常无法得到及时并准确的诊断［4］；因此，一种简便可行的检查手段应用于VTE的诊断显得尤为重要。而D－二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下生成的特异性降解产物，检测血浆即可获得，且其应用于排除诊断可疑性VTE的作用也已被广泛接受［5－6］。

1 D-二聚体的形成机制及临床意义

在正常人体内，纤溶酶和抑制酶处于动态平衡状态下，使血液循环保持正常进行。当机体处于凝血状态时，交联纤维蛋白形成同时纤溶系统激活。纤维蛋白溶解系统由4种主要部分组成：纤溶酶原、纤溶酶原激活剂、纤溶酶、纤溶酶抑制物。当交联纤维蛋白形成时，在纤溶酶原激活剂的作用下，纤溶酶原激活转化为纤溶酶，纤溶酶降解交联纤维蛋白为各种可溶片段，形成D－二聚体。纤维蛋白降解产物D-二聚体的水平升高，表明体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程，可作为血液处于高凝状态和纤溶亢进的标志物之一。

2 D-二聚体的检测方法

目前D－二聚体的测定方法有很多种，主要有酶联免疫吸附试验（ELISA），全血红细胞凝集法，定量乳胶凝集试验、免疫比浊法、酶联荧光分析法（ELFA）、乳胶增强免疫测定法、微粒子酶免疫分析法（MEIA）。Dinisio等［7］认为与其他 D－二聚体检测方法比较，ELFA、ELISA及定量乳胶凝集试验具有较高的敏感性，但特异性相对较低，故对排除DVT和肺栓塞价值较高，但用于DVT及肺栓塞的确诊仍需进一步结合影像学检查。目前临床普遍承认并应用的D－二聚体正常参考值范围0.0～0.5mg／L。

3 D-二聚体在静脉血栓栓塞症中的临床应用

血栓形成的条件包括血管内膜的损伤，血流状态的改变，血液凝固状态增加。约半数DVT或PE患者有可识别的遗传性高凝状态，至少有12种基因参与静脉血栓形成［8］。在我国，蛋白S缺乏是发生VTE最常见的原发性危险因素［9］。2010年，临床实验室标准化协会（CLSI）出版了H59-P指南，该指南指出，在低、中临床危险度峰值时，定量检测D－二聚（D-Dimer，D-D）可用作静脉血栓栓塞症的排除性诊断［10］。

3.1 D-二聚体应用于排除诊断VTE （1）PE的排除诊断：PE的临床症状缺乏特异性，其临床表现主要取决于栓子的大小、数量、栓塞部位及患者是否存在心肺等器官的基础疾病［11］。呼吸困难（59%～91.5%）、呼吸急促（46%～74%）、心动过速（29%～76%）、胸痛（26%～57%）是其最常见的临床症状和体征［12］。目前，许多学者提出了D-二聚体检测结合临床评分系统对PE进行诊断的方法，而其中接受度最高的即是Wells评分系统（表1）。该评分系统简单易行，不需要任何静脉系统辅助检查，也不需要对医务人员进行专门的培训，经欧洲多个医疗中心论证相对可靠［13－15］。（2）DVT 的排除诊断：DVT 好发于下肢深静脉，多见于产后、盆腔术后、外伤及长期卧床的患者，脱落后可造成急性肺栓塞。主要表现为患肢肿胀、疼痛，行走时加重，严重者可见患肢色素沉着，溃疡形成。深静脉血栓的诊断与肺栓塞的诊断方法类似，都是通过检测D－二聚体且结合Wells评分（表2）来进行诊断。

表1 Wells score的肺栓塞临床预测准则评分

表2 Wells score的深静脉血栓临床预测准则评分

Elf等［16］利用 Wells score并结合血浆 D－二聚体水平进行研究，如果评价为低概率且D－二聚体水平为阴性则排除DVT。结果表明DVT患病率为23.5%（84／357），预测值为31%（110／357），敏感度、特异性、阴性预测值、阴性似然比分别为85.7%，74.5%，98.2%，0.19。

3.2 D-二聚体在特定人群中的应用 （1）老年人：随着年龄的增长，D-二聚体检测的特异性显著下降。Haas等［17］将466例DVT可疑患者分别应用3种D－二聚体检测试剂测试，结果显示＜60岁以下的患者以0.5mg／L为阈值是适合的，而≥60岁以上的患者的临界值则上升为0.75mg／L。现在，一些研究者希望通过对D-二聚体临界值进行校正从而使其适用于老年人。有研究对3份疑似PE患者的数据资料进行二次分析，分别将D－二聚体临界值界定为超过50岁（＜ 年龄 ×10μg／L）和传统的0.5mg／L并分别分析他们的阴性似然比，研究涉及4 537例患者，其中PE患者占10.1%，传统临界值阴性似然比为0.06（95%CI 0.03～0.09），校正临界值阴性似然比为0.08（95%CI 0.05～0.12）。老年人应用校正临界值后需要检测的人数也取得了大幅度的减少，＞75岁的老年人需要进一步检测的比例从8.1降至3.6。（2）妊娠患者：静脉血栓栓塞被认为是产妇怀孕期间及产后死亡的主要原因［18］，虽然孕妇凝血酶生成增强，但此段时间内依然存在不确定因素导致凝血酶生成机制发生改变［19］。D-二聚体水平从妊娠几周就开始升高，并随着孕周的增长逐渐升高，临产时达到浓度高峰［20］。Pulivarthi等［21］研究表明，D-二聚体应用于孕妇第1个3个月，第2个3个月及第3个3个月的临界值分别为286ng DUU／mL，457ng DUU／mL 及 644ng DUU／mL。而Damodaram 等［22］认为 D－二聚体不能应用于妊娠患者，他们对37例疑似PE妊娠患者同时进行了肺灌注造影及D－二聚体检测，结果显示肺灌注造影诊断13例有较低概率为PE患者，而D－二聚体显示有24例，该项分析中D－二聚体检测的敏感度和特异性分别为0.73和0.15，阴性似然比高达1.8。（3）肿瘤患者：许多研究均表明D－二聚体与肿瘤患者DVT同样具有相关性，可作为其诊断的参考指标之一。Kawaguchi等［23］通过对81例神经上皮肿瘤患者同时进行下肢多普勒超声检查及D－二聚体检测发现D－二聚体临界值为5.4mμg／mL时用于鉴别VTE有83%的敏感度及84%的特异性。因此他们认为连续监测血浆D－二聚体水平并结合多普勒超声可有效且简单无创的用于鉴别无症状的神经上皮肿瘤。

3.3 复发性血栓 高复发率是静脉血栓栓塞症的特性之一。一些研究发现，抗凝治疗后高浓度D－二聚体和残余血栓的存在对VTE的再发有很高的阳性预测值［24－25］。Eichinger等［26］对553例首次发生VTE的患者进行了68个月随访发现其中的150例患者血栓复发，而抗凝治疗停止后血栓复发的风险程度可从患者性别、首次血栓发生部位以及患者连续监测D－二聚体水平进行预测。

D－二聚体在临床上作为高凝状态及纤溶亢进标志物之一广泛使用，其对于VTE的排除诊断、复发性血栓风险预测具有高度的敏感度和特异性，同时对特殊人群如老年人、妊娠患者、肿瘤患者也具有重要应用价值，并且血浆D-二聚体的测量操作简单易行、价格低廉、无侵入性。因此，D-二聚体已成为临床上一种重要的检查手段并起到不可忽视的作用。

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