津力达颗粒联合西医降糖药物对2型糖尿病胰岛素抵抗影响的系统评价

郭 强， 朱玉霞， 赵 欢， 陈 秋*

（1.成都中医药大学，四川 成都610072；2.成都中医药大学附属医院内分泌科，四川 成都 610072；3.成都中医药大学附属医院神经内科，四川成都610072）

津力达颗粒联合西医降糖药物对2型糖尿病胰岛素抵抗影响的系统评价

郭 强1， 朱玉霞2， 赵 欢3， 陈 秋2*

（1.成都中医药大学，四川 成都610072；2.成都中医药大学附属医院内分泌科，四川 成都 610072；3.成都中医药大学附属医院神经内科，四川成都610072）

目的系统评价津力达颗粒联合西医降糖药物对2型糖尿病胰岛素抵抗的影响。方法计算机检索EMBASE、MEDLINE、The Cochrane Library、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数字化期刊全文数据库（WanFang Data）和中文科技期刊数据库 （VIP），以2型糖尿病患者为研究对象的随机对照实验文献纳入研究，提取纳入研究的特征信息。同时人工检索相关期刊与会议论文。结果有10项随机对照实验，共999例患者入选。津力达颗粒联合西医降糖药物在改善空腹血糖、空腹胰岛素 （疗程≤3个月）和提高总有效率方面优于单用西医降糖药物，差异有统计学意义 （P＜0.05），其在改善空腹胰岛素 （疗程＞3个月）和胰岛素抵抗指数方面与单用西医降糖药物比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。结论津力达颗粒联合西医降糖药物在改善空腹血糖、空腹胰岛素 （疗程≤3个月）和提高总有效率方面优于单用西医降糖药物，在改善空腹胰岛素 （疗程＞3个月）和胰岛素抵抗指数方面两者临床疗效相当，但尚需更多高质量研究以增加证据的强度。

2型糖尿病；津力达；降糖药；系统评价

糖尿病（diabetesmellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌缺陷和 （或）胰岛素作用缺陷引起的代谢性疾病。主要表现为渴而多饮，饥而多食，小便频数，形体消瘦，属于中医 “消渴”、 “肥胖”等范畴。其发病率日益升高，预计在2030年确诊的糖尿病患者将突破3.66亿［1］。中医药防治糖尿病具有优势，已成为临床、科学研究和新药研发的热点。中药复方制剂津力达基于中医络病理论，从脾论治，兼顾他脏。经过大量的实验室和临床研究，证实了其在改善胰岛素抵抗和保护胰岛β细胞作用方面的优越性。因此，从循证医学角度进行本次研究，收集了津力达联合西医降糖药物治疗2型糖尿病 （T2DM）患者的随机对照试验，对其影响效果进行评价和总结，为其更好地应用和服务于临床提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT）、半随机对照试验（quasi-randomized controlled trial），含随机而未说明具体随机方法的临床对照试验，无论是否采用盲法或实施分配隐藏，文种不限。

1.1.2 研究对象 符合中医［2］或西医2型糖尿病诊断标准［3］的患者，年龄≥18岁，性别、种族、国籍及疾病严重程度不限。排除如下情况：（1）有严重心、肝、肾、脑、血液系统等并发症或合并其他严重原发性疾病、精神病患者； （2）妊娠、意向妊娠或哺乳期妇女；（3）过敏体质者。

1.1.3 干预措施 试验组给予中药复方制剂津力达颗粒联合西医降糖药物。中草药的纳入依据2000年版 《中华人民共和国药典》收载的中药材及单味制剂等。对照组单用西医降糖药物治疗（剂型不限），两组其他辅助治疗措施相同。

1.1.4 结局指标 有效性指标：空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素 （FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和临床总有效率（参照《中药新药临床研究指导原则》［4］中的疗效评判标准判定）。安全性指标：恶心、呕吐、头晕、腹泻和腹胀等。

1.1.5 排除标准 （1）无法提取相关数据的文献。（2）未进行组间均衡性比较者。（3）文中无明确纳入排除标准或纳入排除标准不全面者。（4）动物实验。

1.2 检索策略 计算机检索The Cochrane Library（截至2014年10月）、EMBASE（1974年—2014年10月）、MEDLINE（1946年—2014年10月）、中国生物医学文献数据库 （CBM）（1978年—2014年10月）、中国期刊全文数据库 （CNKI） （1979年—2014年10月）、万方数字化期刊全文数据库（WanFang Data）（1990年—2014年10月）和中文科技期刊数据库 （VIP）（1989年—2014年10月）数据库 （包括学位论文、会议论文等灰色文献）。手工检索纳入研究和综述的参考文献、国内公开发表的 《中国中西医结合杂志》、《中医杂志》等10余种中医药杂志。

参考Cochrane协作网制定的随机对照实验的检索策略，通过多次预定检索确定检索策略，英文检索词包括：diabetesmellitus，T2DM，diabetesmellitus type 2，diabetes patient，diabetes mellitus patient，type 2 diabetes mellitus，Jinlida，antidiabetic drugs，hypoglycemic agents，formula granule，granule of traditional Chinese medicine，traditional Chinese medicine granules，traditional Chinesemedicine formula granules。中文词检索词包括：2型糖尿病，津力达，中药复方制剂，中药颗粒，西医降糖药物。检索采用主题检索和自由检索相结合的方式。

1.3 资料提取与质量评价 由2名评价员 （郭强和朱玉霞）独立阅读文献，根据纳入排除标准筛选文献，提取数据，通过交叉核对讨论或与第三位研究员 （陈秋）协商解决可能的分歧。主要内容包括 （1）一般资料：题目、作者姓名、文献发表时间和来源。（2）研究特征：研究对象的基线特征、干预措施、剂量、疗程、随访时间等。 （3）方法学：随机、盲法、分配隐藏等。（4）结局指标：资料不完全时，通过电子邮箱联系作者咨询文献未提及的数据指标。根据Cochrane评价手册5.1.0［5］提供的评价标准进行质量评价：①具体随机分配方法；②分配方案是否隐藏；③是否采用盲法；④结果数据的完整性；⑤是否选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。在所有条目中，回答“是”表明存在低偏倚风险，回答 “否”表明高偏倚风险，回答 “不清楚”表明不确定偏倚风险。

1.4 统计分析 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。首先进行各研究结果间的异质性检验 （检验水准为0.05），若研究结果间出现统计学同质性（P＞0.1，I2＜50%），分析方法采用固定效应模型；若研究结果间出现统计学异质性 （P≤0.1，I2≥50%），采用随机效应模型，同时根据异质性出现的原因进行亚组分析。潜在的发表偏倚用漏斗图分析。连续变量采用MD作为测量指标，分类变量采用OR或RD作为测量指标。上述结果均给出95%可信区间 （CI），若异质性过大，则仅进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入研究的基本特征 最初收集文献252篇 （1篇为会议论文），通过阅读文题、摘要，根据纳入及排除标准，剔除不符合的107篇，对34篇文献查找原文，进行复筛，排除不符合纳入标准的文献者。最终有10篇随机对照试验［6-15］被纳入。基本特征见表1，文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究偏倚风险评价 （1）随机序列的产生：有9项研究［6-11，13-15］仅提及 “随机” 字样，1项研究［12］描述了具体的随机方法。 （2）分配方案隐藏：10项研究［6-15］均未描述。（3）实施偏倚：9项研究［7-15］未具体描述是否对研究者和受试者施盲，1项研究［6］实施双盲。（4） 测量偏倚：9项研究［7-15］未具体描述是否对研究结局进行盲法评价，1项研究［6］进行了盲法评价。（5）随访偏倚：8项研究［7，9-14］结局数据完整，2项研究［6，8］存在有病例脱落情况，未具体描述其完整性。（6）报告偏倚：9项研究［7-15］结局指标报告完全，1项研究［6］报告不完全。（7）其他偏倚：10项研究［6-15］均未描述。见图2和图3。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of studies included

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Flow d iagram show ing selection procedu re and the resu lts

图2 偏倚风险条形图Fig.2 Bar graph showing risk of bias

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FBG 10个研究［6-15］报道了FBG，根据疗程不同做亚组分析，见图4。

有5个研究［6，10-13］表明，津力达颗粒联合西医降糖药物（疗程≤3个月）在改善T2DM患者FBG方面与对照组比较，MD=-0.91，95%CI（-1.22～-0.60），差异有统计学意义 （P＜0.000 01）。

图3 偏倚风险总结Fig.3 Summary of risk of bias

另有5个研究［7-9，14-15］表明，津力达颗粒联合西医降糖药物 （疗程＞3个月）在改善T2DM患者FBG方面与对照组比较，MD=-1.38，95%CI（-1.65～-1.11），差异有统计学意义 （P＜0.000 01）。

漏斗图说明可能存在发表性偏倚，见图5。

2.3.2 FINS 4个研究［6-8，12］报道了FINS，根据疗程不同做亚组分析，见图6。

有2个研究［6，12］表明，津力达颗粒联合西医降糖药物（疗程≤3个月）在改善T2DM患者FINS方面与对照组比较，MD=-1.67，95%CI（-2.25～-0.78），差异有统计学意义 （P= 0.000 2）。

另有2个研究［7-8］表明，津力达颗粒联合西医降糖药物（疗程＞3个月）在改善T2DM患者FINS方面与对照组比较，MD=0.83，95%CI（-1.61～3.27），差异无统计学意义 （P=0.05）。

图4 空腹血糖比较Fig.4 Com parison of FBG

2.3.3 HOMA-IR 4个研究［6，8，10，12］报道了HOMAIR，根据疗程不同做亚组分析，见图7。

3个研究［6，10，12］表明，津力达颗粒联合西医降糖药物（疗程≤3个月）在改善T2DM患者HOMAIR方面与对照组比较，MD=-0.82，95%CI（-1.82～-0.18），差异无统计学意义 （P= 0.11）。

另有1个研究［8］表明，津力达颗粒联合西医降糖药物（疗程＞3个月）在改善T2DM患者HOMAIR方面与对照组比较，MD=-0.60，95%CI（-1.20～0），差异无统计学意义 （P=0.05）。

2.3.4 总有效率 5个研究［9，11，13-15］报道了总有效率，根据疗程不同做亚组分析，见图8。

有2个研究［11，13］表明，津力达颗粒联合西医降糖药物 （疗程≤3个月）在改善T2DM患者总有效率方面与对照组比较，OR=6.32，95%CI（2.50～15.96），差异有统计学意义 （P＜0.000 1）。

图5 空腹血糖的漏斗图Fig.5 Fuunel plot of FBG

另有3个研究［9，14，15］表明，津力达颗粒联合西医降糖药物 （疗程＞3个月）在改善T2DM患者总有效率方面与对照组比较，OR=4.79，95%CI（2.09～10.94），差异有统计学意义 （P= 0.000 2）。

3 不良反应评价

图6 空腹胰岛素比较Fig.6 Com parison of FINS

图7 胰岛素抵抗指数比较Fig.7 Com parison of HOMA-IR

5个研究报告了治疗后的不良反应。赵林双等［14］和徐鸿婕等［11］报告无不良事件发生。郭明皓等［8］报告对照组出现轻度腹泻2例，试验组出现胃部不适2例，故以上两组均改为饭后服用，不适症状消失，而且未见低血糖症状及明显肝肾功能损害。马全民等［15］报告3名患者有消化道反应，2名患者有皮肤过敏反应。赵建红等［9］报告两组各有1例出现轻微的上腹部不适，继续用药后自行缓解，均有低血糖发生，用药减量后缓解，治疗前后肝肾功能及心肌酶学无明显改变，而且观察期间未发现其他不良反应。

图8 总有效率比较Fig.8 Comparison of clinical efficiency

4 讨论

津力达颗粒为石家庄以岭药业有限公司研制的中药制剂，具有益气养阴，健脾运津的功效。其理论是建立在古代经验及现代药理研究的基础上，从脾论治，临床上主要用于治疗T2DM，疗效显著。本研究采用系统评价方法，对已发表的RCTs研究（包含会议论文）进行分析，结果显示，津力达颗粒联合西医降糖药物治疗在改善FBG、FINS（疗程≤3个月）和提高总有效率方面优于单用西医降糖药物，但在改善FINS（疗程＞3个月）和HOMA-IR方面与单用西医降糖药物疗效相当。

4.1 方法学质量评价 本研究的局限性：（1）9项研究［6-11，13-15］仅叙述采用随机分组，但没有描述具体的随机方法，1项研究［12］采用随机数字表法，而且所有研究［6-15］均未采用隐匿性的随机分配方案，因此，无法判断其所采用的随机方法是否恰当。同时，9项研究［7-15］未具体描述是否对研究者和受试者施盲，仅1项研究［6］实施双盲。 （2）研究存在明显的发表偏倚，最主要的原因可能是小样本阴性结果的文章难以发表所致。 （3）8项研究［7，9-14］结局数据完整，2项研究［6，8］存在病例脱落情况，未具体描述其完整性。 （4）本研究未纳入其他语种的随机对照研究，可造成分布偏倚。（5）报告偏倚：9项研究［7-15］结局指标报告完全，1项研究［6］报告不完全。总之，考虑到纳入文献的研究存在一定局限性，而且研究结果有夸大治疗组疗效的嫌疑，仅能根据现阶段纳入研究认为，津力达颗粒联合西医降糖药物治疗在改善FBG、FINS（疗程≤3个月）和提高总有效率方面优于单用西医降糖药物，但其在改善HOMA-IR方面尚需更多高质量研究以增加证据的强度。

4.2 结局分析 最终纳入10项研究，得出津力达颗粒联合西医降糖药物在改善T2DM患者FBG方面优于对照组，并且其对FBG的影响与疗程无相关性。总体漏斗图显示，左右两侧的点估计值分布不对称，说明发表偏倚可能性大。津力达颗粒联合西医降糖药物在改善T2DM患者FINS方面与对照组比较 （疗程≤3个月）优于单用西医降糖药物，当疗程＞3个月时，其存在明显的差异性 （P= 0.002，I2=90%），原因可能与津力达颗粒促进胰岛素分泌或增加组织敏感性作用的不确定性有关，需要高质量的RCT研究证实。津力达颗粒联合西医降糖药物在改善T2DM患者HOMA-IR方面与对照组相比，疗效相当，其中疗程≤3个月时，差异性较大（P＜0.000 01，I2=98%），差异性来源于随访偏倚和报告偏倚。津力达颗粒联合西医降糖药物在提高T2DM患者总有效率方面优于对照组，其影响与疗程长短没有直接相关性。

总体而言，将来的相关研究应以循证医学思想为主导，规范化研究样本量估算、随机分组、分配隐藏和盲法等方面，并在文献中对上述问题详细描述，以便客观、准确、全面和系统地评价药物的临床疗效，为临床实践提供可靠的依据。

参考文献：

［1］World Health Organization.Prevalence of diabetes［EB/OL］.［2012-03-04］.http：//www.who.int/diabetes/facts/world _figures/en.

［2］仝小林，倪 青，魏军平，等.糖尿病中医诊疗标准［J］.世界中西医结合杂志，2011，6（6）：540-547.

［3］World Health Organization.Definition，diagnosis，and classification of diabetesmellitus and its complications.Part 1：diagnosis and classification of diabetesmellitus provisional report of aWHO consultation［M］.Geneva：World Health Organization，1999：58-59.

［4］郑筱萸.中药新药临床研究指导原则 （试行）［M］.北京：中国医药科技出版社，2002：233-237.

［5］Higgius J，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions Version 5.1.0［updated March 2011］.The Cochrane Collaboraution，2011.http：//www.cochrane.org/.

［6］高学东，田 野，谷春华，等.津力达颗粒对2型糖尿病胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的影响［A］//第九次全国中医糖尿病学术大会论文汇编.北京：中华中医药学会糖尿病分会，2006.

［7］高玉芳，丁来标，曹月香，等.津力达配合西药治疗2型糖尿病及对高血糖毒性的影响［J］.陕西中医，2009，30（4）：420-422.

［8］郭明皓，陆颖理.津力达颗粒联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病患者的疗效分析［J］.实用临床医药杂志，2013，17（23）：35-38.

［9］赵建红.津力达颗粒联合亚莫利治疗2型糖尿病40例［J］.河南中医，2013，33（5）：786-787.

［10］蒋美云.津力达对2型糖尿病患者胰岛素抵抗的影响［J］.中国医药指南，2013，11（8）：272-273.

［11］徐鸿婕，刘 群.津力达颗粒联合胰岛素治疗2型糖尿病58例临床观察［J］.中医药导报，2014，20（4）：107-108.

［12］胡军，许腾，高啸，等.津力达颗粒联合格列齐特治疗老年2型糖尿病 30例［J］.医药导报，2014，33（8）：1054-1055.

［13］赵明刚，马茂芝.津力达治疗2型糖尿病的临床研究［J］.光明中医，2014，29（7）：1418-1419.

［14］赵林双，陈利锋.津力达颗粒联合降糖药治疗2型糖尿病患者的临床研究［J］.华南国防医学杂志，2014，28（8）：764-766.

［15］马全民，王苏玲，冯勇.津力达联合格华止改善2型糖尿病患者胰岛功能40例［J］.中国中医药现代远程教育，2014，12（11）：48-49.

Jinlida Granules combined w ith antidiabetic agents for insulin-resistant type 2 diabetic patients：a systematic review

GUO Qiang1， ZHU Yu-xia2， ZHAO Huan3， CHEN Qiu2*
（1.Chengdu University of Traditional ChineseMedicine，Chengdu 610072，China；2.Departmentof Fndocrinology，TheHospital Affiliated to Chengdu University of Traditional ChineseMedicine，Chengdu 610072，China；3.Departmentof Neurology，The Hospital Affiliated to Chengdu University of Traditional ChineseMedicine，Chengdu 610072，China）

type 2 diabetesmellitus；Jinlida Granules；antidiabetic agents；systematic review

R287

：A

：1001-1528（2015）07-1440-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.07.011

2014-12-10

四川省中医药科研专项项目 （2013SZ0116）

郭 强 （1987—），男，博士，研究方向为中西医结合内分泌系统疾病。

*通信作者：陈 秋 （1969—），男，博士，教授，主任医师，研究方向为中西医结合内分泌疾病研究。Tel： （028）87766249，E-mail：chenqiu1969@163.com