恩度隔日给药联合化疗一线治疗晚期消化道癌临床观察

徐红燕 郭辉 殷军蕾 宋成村 李琳 高绍荣山东省威海市立医院南院区化疗三科，山东威海264200

恩度隔日给药联合化疗一线治疗晚期消化道癌临床观察

徐红燕 郭辉 殷军蕾 宋成村 李琳 高绍荣▲
山东省威海市立医院南院区化疗三科，山东威海264200

目的评价恩度隔日给药联合化疗一线治疗晚期消化道癌的疗效及毒副反应。方法21例晚期消化道肿瘤患者，应用恩度7.5 mg/m2（隔日一次）、奥沙利铂85 mg/m2d1、亚叶酸钙200 mg/m2IV d1、2，5-FU 400 mg/m2Ⅳd1、2，5-FU 2.4 g/m2CIV 46 h，每2周重复。结果近期有效率52.4%（11/21)，中位PFS时间12.7个月，1年生存率71.4%。主要毒副反应为骨髓抑制及外周神经毒性，发生率分别为66.9%、60.2%，多为Ⅰ~Ⅱ度。结论恩度隔日给药联合化疗治疗晚期消化道癌疗效好，不良反应可耐受。

晚期消化道癌；恩度；隔日给药；一线化疗

消化道癌为常见的恶性肿瘤，2013年全国肿瘤中心调查数据显示，消化道肿瘤占全部癌症发病率的43.3%，其中胃癌、肠癌、食管癌发病率分别排在第2、3、5位。晚期消化道癌的治疗以化疗为主，化疗主要药物包括铂类、氟尿嘧啶类、紫杉类及伊立替康，联合分子靶向药物贝伐珠单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗可提高化疗疗效，但西妥昔单抗、曲妥珠单抗需有对应的基因靶点，仅用于K-ras基因野生型的晚期肠癌患者及HER-2阳性晚期胃癌患者；贝伐珠单抗为抗肿瘤血管生成的代表药物，2010年即被美国FDA批准用于晚期结直肠癌的一线治疗，但其副反应相对较大，贝伐珠单抗相关的不良反应主要是出血、胃肠道穿孔、动脉血栓、蛋白尿、高血压、伤口愈合综合征[1，2]等，且部分副作用为致命性。上述靶向药物均价格昂贵，经济原因使晚期消化道癌靶向联合化疗在基层医院应用较少。我科自2012年2月以来应用我国自主研发的作用于血管内皮的分子靶向药物恩度联合化疗方案FOLFOX6一线治疗晚期消化道癌21例，取得较好疗效，且有价格优势，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1~6月晚期消化道癌患者21例，全部经组织病理学确诊，均为腺癌。其中胃癌14例，大肠癌5例，十二指肠癌2例；男15例，女6例；年龄34～70岁，中位年龄58岁；腹膜及腹膜后淋巴结转移7例，肝转移6例，肺转移3例，卵巢转移2例，多个脏器转移3例；临床分期为Ⅳ期，均具有可测量病灶；所有患者均为一线治疗；无心、肺、脑等重要器官严重功能障碍；预计生存期＞3个月。

1.2 治疗方法

恩度（先声麦得津生物工程有限公司，国药准字：S20050088，规格：15 mg/3 mL/支）15 mg隔日一次（直至所有化疗疗程结束）。化疗方案选择FOLFOX6方案，奥沙利铂85 mg/m2d1，左亚叶酸钙100 mg/m2ivdrip 2 h d1，氟尿嘧啶400 mg/m2Ⅳd1，2.4 g/m2CIV 46 h；每周期评价治疗不良反应，每2周期进行疗效评价。

1.3 评价标准

疗效评价按应用实体瘤疗效评价标准（RECIST）分为全部缓解（CR）：全部病灶消失，至少维持4周；部分缓解（PR）：缩小至少30%，至少维持4周；稳定（SD）：介于PR和PD之间；进展（PD）：病灶增加超过20%或出现新病灶。无进展生存（PFS）指从开始治疗到疾病进展或死亡的时间，统计1年生存率。毒副反应按照WHO标准分为0～Ⅳ度。

1.4 统计学分析

采用SPSS15.0统计学软件处理数据，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床疗效

21例患者均行2周期以上治疗，共接受了191周期，其中恩度联合FOLFOX6方案125周期，平均治疗8.3周期，其中治疗10周期9例，4～9周期9例，3周期2例，2周期1例。CR 3例，PR 8例，SD 7例，PD 3例，有效率（CR+PR）52.4%（11/21）。

2.2 患者生存时间

21例患者中位PFS 12.7个月（3.5个月～19个月），1年生存率71.4%（15/21）。

2.3 毒副反应

主要毒副作用为骨髓抑制（68.1%），其中Ⅲ～Ⅳ15.7%（30/191）；外周神经毒性发生率60.2%，Ⅲ～Ⅳ度5.8%；恶心、呕吐52.4%，Ⅲ～Ⅳ度9.9%；肝肾功能损害27.2%，多为Ⅰ～Ⅱ度；心脏毒性13.1%，均为Ⅰ～Ⅱ度，无因心脏毒性停药或减量使用。见表1。

3 讨论

20世纪70年代美国Judah Folkman率先提出了肿瘤生长依赖血管形成的概念，抗肿瘤血管生成可以阻断肿瘤营养供应，从而控制肿瘤生长。抗肿瘤血管生成药物的研发近10余年来已取得重大突破，抗肿瘤血管生成药物包括贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素（恩度）、舒尼替尼、索拉非尼等已广泛地应用于临床。恩度是我国自行研制的一类新药，在天然血管内皮抑素上加了9个氨基酸，使之更稳定，其作用机制是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。在恩度的Ⅲ期临床试验中，尽管单药未显示较好的临床疗效，但与化疗联合可提高非小细胞肺癌患者的RR、mTTP和CBR。故其批准适应症为与化疗药物长春瑞滨和顺铂联合应用，用于治疗非小细胞肺癌。自2005年开始用于临床，随着临床研究的深入开展，目前发现其具有广谱的抑瘤活性，在消化道癌应用方面目前已有较多的文献报道，国内治疗晚期胃癌方面的临床研究显示，恩度联合化疗有效率37.5%～40.0%，疾病控制率87.3%[3,4]。治疗晚期大肠癌方面，潘永勤等[5]对恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效meta分析显示，恩度治疗组患者的CR（完全缓解）、PR（部分缓解）、CBR（疾病控制率CR+PR+SD）明显优于单纯化疗组，分别为10.90%vs 2.73%，48.18%vs 30.91%，82.73% vs 55.45%，疾病进展率明显低于单纯化疗组，15.45% vs 41.82%。谢智华等[6]应用恩度联合化疗用于Ⅱ、Ⅲ期大肠癌辅助治疗的随机对照研究，联合恩度组3年PFS提高34%，转移复发风险显著降低81%。改善生活质量方面，国内研究表明应用恩度联合化疗治疗晚期消化道恶性肿瘤疼痛缓解率及生活质量改善明显高于对照组[7,8]。恩度对消化道肿瘤的作用机制方面，国内学者也有较多的研究，国内学者的动物研究表明，单药恩度可显著抑制裸鼠SGC-7901人胃癌的生长，可能是通过降低Bcl-2的表达而发挥其杀伤效应[9]。在联合化疗方面，观察恩度联合顺铂对胃癌种植瘤生长与血管生成的影响，显示恩度不仅可以抑制肿瘤新生血管的生成，还通过促进肿瘤细胞凋亡而直接抑制部分肿瘤细胞的增殖，增加化疗药物的敏感性[10]。恩度还通过降低结直肠癌VEGF-C，D的表达而抑制淋巴管的新生，从而减少肿瘤向淋巴结的转移几率。同时，恩度不增加传统化疗药的毒副作用。恩度主要不良反应包括恶心、呕吐、便秘、心悸、心电图改变等，不良反应发生率低，且多为Ⅰ~Ⅱ度，其中最常见的副反应为心脏毒性，发生率为6.38%~13.20%，常见的心脏不良反应症状有窦性心动过速、轻度ST-T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等，常见于冠心病、高血压病史患者。王晋等[11]也报道，恩度的心脏毒性表现为用药2~7 d出现一过性心肌缺血，多为轻度。在恩度Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，入组的470例晚期非小细胞肺癌患者，用药后常见的药物不良反应为包括①心脏反应：发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38%），主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度，表现为胸闷、心悸、疲乏，未危及患者生命，其中6.4‰的患者症状较为明显，但均为可逆性，且多数不影响本品的继续使用，不需要对症治疗即可缓解。因心脏反应而停止治疗的患者仅占2.1‰。②消化系统反应：偶见腹泻，肝功能异常，肝功异常主要包括无症状性轻或中度转氨酶升高，黄疸，主要为轻度及中度。此不良反应均为可逆，通常不影响药物的继续使用。③皮肤及附件：过敏反应表现为全身斑丘疹，伴瘙痒。此不良反应为可逆，暂停使用药物后可缓解。发热，乏力，多为轻中度。在此项多中心的临床研究中，接受本品治疗的470例患者中，未观察到与药物不良反应相关的死亡病例。

表1 毒副反应分度情况[n（%）]

基于以上研究，我们应用恩度联合FOLFOX6方案治疗晚期消化道癌，考虑FOLFOX6方案为2周方案，恩度常规用法7.5 mg/m2连续使用14 d方法，停7 d，恩度与FOLFOX6方案联合使用，会出现有的化疗周期，化疗进行时未能同时使用恩度，出现空窗期。我们采用恩度15 mg隔日一次用药，覆盖整个化疗疗程，且治疗花费减少一半。在肿瘤疗效方面，有着较高的肿瘤缓解率，在本组研究中，有效率（CR+PR）52.4%，中位PFS 12.7个月（3.5～19个月），1年生存率71.4%（15/21）。与国内治疗晚期消化道肿瘤报道[12-15]应用恩度联合化疗治疗有效率29.3%~60.87%比较，疗效相近。

本研究中恩度联合化疗，不良反应主要为化疗药物所致，多为Ⅰ、Ⅱ度，恩度并不增加外周神经毒性及肝肾毒性、骨髓抑制、心脏毒性等不良反应。本研究中心脏毒性的发生率为13.1%，多表现为ST段压低、T波改变、室性早搏，65岁以上老年患者多见，均为轻度可逆性，无需停药。

综上所述，恩度隔日用药联合FOLFOX6方案治疗晚期消化道肿瘤，经临床观察显示近期有效率及安全性高，应进一步加强恩度隔日用药的药代动力学研究以及随机大样本试验以进一步验证该方案的可行性。

[1]Van Meter ME，Kim Es．Bevacizumab：Current updates in treatment[J]．Curr Treatment Options Oncol，2010，22（6）：586-591．

[2]Cassidy J，Clarke S，Diaz-Rubio E，et al．XELOX vs FOLFOX4 as first-line therapy for metastatic colorectal can cer：NO 16966 updated results[J]．Br J Cancer，2011，105（1）：58-64．

[3]陈映霞，秦叔奎，刘秀峰，等．重组人血管内皮抑制素联合化疗治疗晚期胃癌的临床观察[J]．临床肿瘤学杂志，2009，（4）：327-329．

[4]郭洪斌，史鹏，高峰，等．恩度联合FOLFOX方案治疗老年晚期胃癌的疗效[J]．中国老年医学杂志，2012，32（9）：1949-1950．

[5]潘永勤，焦根龙．恩度联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效meta分析[J]．南方医科大学学报，2014，34（2）：270-274．

[6]谢智华，戴德坚，易宜，等．恩度联合FOLFOX4方案应用于Ⅱ和Ⅲ期结直肠癌辅助化疗的临床随机对照研究[J]．中华普通外科杂志，2013，28（10）：758-761．

[7]陆红，邵国安，简娜提·阿不力孜，等．重组人血管内皮抑素注射液联合化疗治疗晚期消化道肿瘤的临床观察[J]．医学临床研究，2013，30（6）：1113-1115．

[8]李晓琴，姬发祥，林民哲，等．恩度联合化疗治疗晚期消化道肿瘤的临床观察[J]．现代肿瘤医学，2012，20（3）：570-572．

[9]林万隆，倪克樑，谷晓媛，等．恩度对人胃癌裸鼠移植瘤的抑制效应及对Bcl-2、Bax基因表达的影响[J]．复旦学报（医学版），2010，37（2）：167-168．

[10]李迪诺，王玉彬，王贵军，等．恩度联合顺铂对胃癌种植瘤生长与血管生成的影响[J]．中国老年学杂志，2013， 33（7）：3101-3104．

[11]王晋，张羽，廖东彪，等．恩度联合TP化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌临床观察[J]．实用临床医药杂志，2010，（13）：65-67．

[12]李宝林，赵晓辉，孙红戈，等．恩度联合FOLFIRI方案治疗晚期大肠癌疗效观察[J]．哈尔滨医科大学学报，2014，48（1）：52-54．

[13]罗森彪．恩度联合FOLFOX方案治疗结直肠癌25例[J]．中国药业，2012，21（23）：71-72．

[14]周彤，徐建忠，李苏宜，等．恩度联合FOLFOX4方案治疗晚期结肠癌、直肠癌的多中心临床研究[J]．实用临床医药杂志，2012，16（5）：26-28．

[15]李宝林，周彩云，孙红革．重组人血管内皮抑素联合化疗治疗晚期胃癌的临床观察[J]．中国医药导报，2013， 10（7）：41-42．

The clinical observation of endostatin administration every other day combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal cancer

XU HongyanGUO HuiYIN JunleiSONG ChengcunLI LinGAO Shaorong

Department of ChemotherapyⅢ,South District of the Weihai Municipal Hospital in Shandong Province,Weihai 264200,China

ObjectiveTo evaluate efficacy and toxicity of endostatin administration every other day combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal cancer.MethodsA total of 21 patients with advanced gastrointestinal cancer received 7.5 mg/m2endostatin every other day,85 mg/m2d1 oxaliplatin,200 mg/m2IV d1 leucovorin,400 mg/m2IV d1 2,5-FU and 2.4 g/m2CIV 2,5-FU for 46 hours,with a repetition every two weeks. Results The short term response rate(CR+PR)was 52.3%(11/21),and the median PFS time was 12.7 months with 71.4% one year survival rate.The main side effects were myelosuppression and peripheral neuropathy,and the incidence rates were 66.9%and 60.2%respectively,with most I-II degrees.Conclusion Endostatin administration every other day combined with first-line chemotherapy in the treatment of advanced gastrointestinal cancer has good efficacy,and it＇s adverse reactions can be tolerated.

Advanced gastrointestinal cancer;Endostatin;Drug administration every other day;First-line chemotherapy

R735

B

1673-9701（2015）18-0065-03

2014-12-31）

中华国际医学交流基金会先声抗肿瘤治疗专项科研基金（CIMF-F-H001-288）

▲通讯作者