血管紧张素转化酶-插入/缺失多态性与厄贝沙坦降压效果相关性的系统评价

张婷婷 吴玉波 刘利龙 张 艳 宋 佳 王叶新

1.哈尔滨医科大学附属第四医院药学部，黑龙江哈尔滨150001；2.甘肃省陇南市第一人民医院药剂科，甘肃陇南746000

血管紧张素转化酶-插入/缺失多态性与厄贝沙坦降压效果相关性的系统评价

张婷婷1吴玉波1刘利龙1张 艳2宋 佳1王叶新1

1.哈尔滨医科大学附属第四医院药学部，黑龙江哈尔滨150001；2.甘肃省陇南市第一人民医院药剂科，甘肃陇南746000

目的探讨血管紧张素转换酶-插入/缺失（ACE-I/D）多态性对厄贝沙坦临床降压效果的影响。方法计算机检索PubMed、EMBase、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普（VIP）、中国医院知识资源总库（CHKD）等中英文数据库，选取厄贝沙坦单药治疗组的原发性高血压患者为研究对象、各基因型治疗前后血压改变值作为结局指标，采用RevMan 5.2对符合纳入排除标准的研究进行Meta分析。结果共纳入4个研究，408例原发性高血压患者，在降低舒张压疗效方面ACE-ID基因型优于DD基因型，其多态性与厄贝沙坦显著降低舒张压有关［SMD=1.91，95%CI（0.31，3.50），P＜0.05］。ACE基因多态性与收缩压显著降低差异无统计学意义（P＞0.05）。结论在使用厄贝沙坦的原发性高血压患者中，ID基因型患者舒张压的降低幅度优于DD基因型患者。该结论还需长期、大样本、高质量的研究进一步验证。

厄贝沙坦；基因多态性；血管紧张素转化酶；Meta分析

血管紧张素受体拮抗剂（ARB）是世界卫生组织（WHO）/世界高血压联盟（ISH）推荐的一线降压药物之一。厄贝沙坦（Irbesartan）不良反应少而轻微，是非肽类选择性ATⅡ受体长效拮抗药。口服吸收迅速完全，不需转化即有活性，生物利用度为60%～80%，半衰期为11～15 h，每日口服l次即可达到24 h的持续降压作用，达峰时间为1.5～2.0 h［1］。人类血管紧张素转化酶（ACE）基因位于常染色体17q23，其第16内含子由于插入（I）或缺失（D）一个287 bp的DNA片段而表现为I/D多态性［2］，呈现II、ID及DD三种基因型，I/D多态性能显著影响血浆和细胞的ACE水平。ACE-I/D多态性与降压药物的疗效关系是目前国内外研究的热点，而其与厄贝沙坦降压疗效相关性的研究，结论仍存有争议，为扩大样本量，本研究进行了ACE-I/D基因多态性与ARB类药物降压效果关系的系统评价，旨在为临床提供一个有效的用药指导依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索PubMed、EMBase、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普（VIP）、中国医院知识资源总库（CHKD）等，检索语言为英文或中文，检索时间截止到2014年6月。以irbesartan、ACE、gene polymorphism、厄贝沙坦、基因多态性及其相应的不同表达方式为检索词，运用逻辑符、通配符和范围运算符等制订检索模式，并通过手工方式筛查纳入文献的参考文献。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准研究类型：观察性研究或临床试验。研究对象：原发性轻、中度高血压患者；不限年龄、性别及种族。干预措施：单药口服厄贝沙坦，根据基因检测结果将受试者分为II、ID、DD组。结局指标：II、ID、DD组治疗前后收缩压及舒张压的变化值。

1.2.2 排除标准基因型与基因型频率数据不完整的；基因型与对应终点结局指标缺少、且通过联系作者仍无法获得数据的；综述型文章、病例报道、会议摘要；受试者为同一组人群、研究结果在不同出版杂志中重复发表的仅纳入1次。

1.3 资料的筛选与数据提取

根据题目和摘要进行初步筛选，排除不符合纳入标准的文献，合并重复文献，阅读待选文献全文并根据纳入排除标准确定最终纳入的文献，提取纳入文献的相关信息。

1.4 统计学方法

数据处理采用RevMan 5.2系统进行。采用Q检验和P值分析各研究之间的异质性，并用I2来评价异质性的大小，当P＞0.05或I2＜50%时，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之则说明研究间存在异质性，首先采用固定效应模型进行分析，然后用随机效应模型进行数据分析对结果进行验证，必要时进行敏感性分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，研究中由于单位及测量方法统一，合并分析结果则用加权均数差SMD（weighted mean difference）来表示。对原始数据合并均数差（MD）及95%可信区间（95%CI），并对纳入文献偏倚进行讨论。

目前临床对于肺部真菌感染疾病的检查方法通过纤维支气管镜检方法、穿刺活检方法、手术病理方法为主，而病原学检查则作为肺部真菌感染疾病的检查“金标准”[3]。但是病原学检查方法的培养时间长，而且容易因涂片受污染而造成假阳性。随着临床影像学技术持续发展进步，在临床诊断肺部真菌感染方面起到一定应用价值，尤其是CT技术的持续发展，更明显提升肺部真菌感染疾病的早期诊断与鉴别[4][5]。从本次研究结果可知，经真菌类型培养结果显示，真菌类型培养率为100.00%，CT检查阳性率为73.00%，X线检查阳性率为51.00%，提示，CT检查阳性率更高于X线检查。

2 结果

2.1 文献检索流程

共检索到266篇相关文献，经纳入排除标准筛选后最终纳入4篇文献［3-6］，共包含4项研究，其中中文文献3篇，英文文献1篇，合计408例患者。文献筛选见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 ACE-I/D基因型与舒张压的关系纳入4篇文献［3-6］包含4项研究，共408例患者。报道了各基因型对应人群治疗前后舒张压变化值，经异质性检验ID组与DD组相比，各研究间不存在显著异质性（P=0.20，I2=35%），选用固定效应模型，分析结果显示：ID&DD：SMD=1.91，95%CI（0.31，3.50），P=0.02＜0.05，此舒张压改变值差异有统计学意义。见图2。

II组与ID组相比，各研究间存在显著异质性：P= 0.01，I2=73%，采用随机效应模型进行分析，II&ID：SMD=0.39，95%CI（-3.02，3.80），P=0.82＞0.05，此舒张压改变值差异无统计学意义。见图3。

表1 纳入研究的基本特征

图2 ACE（ID&DD)多态性对厄贝沙坦降低舒张压效果影响的森林图

图3 ACE（II&ID)多态性对厄贝沙坦降低舒张压效果影响的森林图

II组与DD组相比，异质性检验结果显示：P= 0.001，I2=81%，存在显著异质性；采用随机效应模型进行分析，II&DD：SMD=1.62，95%CI（-2.68，5.93），P=0.46＞0.05，此舒张压变化值差异无统计学意义。见图4。

图4 ACE（II&DD)多态性对厄贝沙坦降低舒张压效果影响的森林图

2.3.2 ACE-I/D基因型与收缩压的关系纳入4篇文献［3-6］包含4项研究，共408例患者。报道了各基因型对应人群治疗前后收缩压变化值，经异质性检验ID组与DD组相比，各研究间不存在显著异质性（P= 0.97，I2=0%），选用固定效应模型，分析结果显示，ID&DD：SMD=-1.67，95%CI（-4.70，1.36），P=0.28＞0.05，此收缩压改变值差异无统计学意义，见图5。

II组与ID组相比，在选用固定效应模型时异质性检验结果显示：P=0.0002，I2=84%，存在显著异质性；采用随机效应模型进行分析，结果II&ID：SMD= 0.30，95%CI（-6.76，7.37），P=0.93＞0.05，此收缩压改变值差异无统计学意义。见图6。

图5 ACE（ID&DD)多态性对厄贝沙坦降低收缩压效果影响的森林图

图6 ACE（II&ID)多态性对厄贝沙坦降低收缩压效果影响的森林图

II组与DD组相比，异质性检验结果显示：P= 0.009，I2=74%，存在显著异质性；采用随机效应模型进行分析，结果II&DD：SMD=-1.71，95%CI（-8.24，4.83），P=0.61＞0.05，此收缩压改变值差异无统计学意义。见图7。

图7 ACE（II&DD)多态性对厄贝沙坦降低收缩压效果影响的森林图

3 讨论

原发性高血压是常见的多因素疾病，是心血管疾病及脑卒中的首要危险因素，在世界范围致死原因中处于领先地位。以往研究表明，在服用降压药物的高血压患者中，仅有23%～41%的患者能够达到有效的血压控制［7］，而长期高血压状态增加了心血管疾病和肾功能不全等严重并发症的危险［8］，因此寻求一条基于基因检测手段来制订高血压用药个体化方案至关重要。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是机体调节血压最重要的机制。因此，RAAS基因编码的组件是高血压遗传基础研究的重要候选基因以及降压药物的主要作用靶点。Agata等［9］研究发现ARB类药物除了AT1受体阻滞作用外，可能还有ACE抑制作用，阻止AngⅡ的升高。ACE-D基因型携带者血浆及组织局部的ACE活性增高，即ACE活性的差异在一定程度上是由个体ACE基因型不同所致，因而ACE基因内含子中的I/D多态性变异可能影响到这一基因的表达水平［10］。

本研究分析显示，在一般人群中ID基因型相较DD基因型，增加了厄贝沙坦降低舒张压的敏感性，提示ACE-I/D基因多态性是预测厄贝沙坦用药个体差异的重要因素，但舒张压II&DD、II&ID组的比较及收缩压的各组比较中，差异无统计学意义。分析可能的原因：以往的研究观察到特定性别的ACE-D基因型与高血压患者更高的血压水平或更大的靶器官复杂并发症风险相关联［11-13］。Li等［14］研究发现，在服用氢氯噻嗪的原发性高血压患者中，DD男性纯合子和II女性纯合子患者不但血压下降显著而且血清ACE活性增幅最大，虽然无循证结果支持，但由此次推断，ACE-I/D基因型与性别的交互作用可能影响厄贝沙坦的降压效果。在种族基因频率分布方面，种族间甚至同一种族不同地域间ACE-I/D基因型分布存在显著的差异。Ji等［15］、Jiang等［16］分别对中国23个省的人群进行研究，I基因频率分别为0.56、0.42；D基因频率分别为0.44、0.58；Bleumink等［17］发现欧洲人I、D型基因频率分别为0.47～0.58、0.37～0.48；Das等［18］研究则显示印度人群I、D基因频率分别为0.44、0.56。由于样本量和数据完整性的限制，我们无法进行关于性别和种族影响的亚组分析。在调控ARB类降压效果的基因中，ACE并非唯一，曾报道RAAS基因家族的十几种单核苷酸多态性与原发性高血压显著相关［19-21］。贾坚等［22］研究显示AGT基因、ATIR基因、CYPIIB基因的单核苷酸多态性对不同ARB类药物发挥着作用，这些基因及多基因的联合作用均可能对降压效果存在影响。对于纳入的各项研究试验设计方法不完全相同，洗脱期长短、随访周期、厄贝沙坦的服用方法及剂量，也可能会使结果产生偏倚。在非遗传因素中，食盐摄入量、年龄都会对降压效果产生影响。本研究也存在一定的不足之处：尽管经过比较全面的文献检索，仍有可能漏掉了相关的文献，以及某些未被发表的阴性结果试验，本次系统评价基于以往相关研究所得，受到获取不足和研究质量等因素限制，结果未必一定完整或准确，但作为第一个ACE-I/D基因多态性与降压药物关系的中文荟萃分析，为ACE-I/D多态性对舒张压的显著降低提供了有效的事实结果。Choi等［23］在2013年报道了服用氢氯噻嗪的原发性高血压患者收缩压的降低效果与ACE-I/D多态性关系的系统评价，研究显示在降低收缩压方面DD基因型效果优于II基因型，而对舒张压降低效果未进行分析。因此本次系统评价对收缩压与舒张压都进行了荟萃分析，以便提供更全面的分析。期待以后的试验设计能充分、综合地考虑遗传及非遗传因素对研究的影响，尽可能地进行更全面的分析。我们坚信在不久的将来依据基因检测水平而制订的高血压个体化用药方案会应用于临床。

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Systematic review of association between angiotensin converting enzyme gene-insertion/deletion polymorphisms and blood pressure response to Irbesartan

ZHANG Tingting1WU Yubo1LIU Lilong1ZHANG Yan2SONG Jia1WANG Yexin1
1.Department of Pharmacy,the Fourth Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Heilongjiang Province,Harbin 150001,China;2.Department of Pharmacy,No.1 Hospital of Longnan City,Gansu Province,Longnan746000,China

ObjectiveTo investigate the effect of angiotensin converting enzyme-insertion/deletion(ACE-I/D)gene polymorphisms on clinical efficacy of Irbesartan systematically.MethodsThe literatures were searched from the electronic databases:PubMed,EMBase,CNKI,Wanfang,VIP,CHKD and so on.Patients with essential hypertension with Irbesartan monotherapy were selected as the objects of the study.The change value of blood pressure(BP)at predose and postdose of genotypes was selected as outcome indicator.Meta-analysis was performed by RevMan 5.2 software according to inclusive criteria and exclusion criteria.ResultsA total of 4 studies were included，including 408 essential hypertension cases,and the patients with the ACE-ID genotype showed a significantly greater reduction in diastolic blood pressure compared with the ACE-DD genotype.The ACE polymorphisms were significantly related to diastolic blood pressure when treated with the Irbesartan［SMD=1.91,95%CI(0.31,3.50)P＜0.05］,while it had no significant statistical sense to the systolic blood pressure when treated with Irbesartan.ConclusionIn the Irbesartan treatment group,hypertensive patients with the ID gene type show a greater reduction in diastolic blood pressure than those with the DD genotype.Long-term,large-scale trials and high quality researches should be carried out to further validate this conclusion.

Irbesartan;Genepolymorphisms;Angiotensin converting enzyme;Meta-analysis

R544.1

A

1673-7210（2015)02（b)-0110-05

2014-11-08本文编辑：张瑜杰）

张婷婷（1987.7-），女，哈尔滨医科大学2012级药剂学专业在读硕士研究生；研究方向：临床药学。

吴玉波（1962.8-），女，硕士，主任药师，教授，硕士研究生导师；研究方向：循证药学、药物经济学与临床药学。荣获全国“优秀药师”称号，获得“医院药学创新奖”，获得2项新药发明专利。