康莱特注射液联合旋转式伽马刀全脑放疗对非小细胞肺癌脑转移的疗效

谭宝利 陕西宝鸡市解放军第三医院肿瘤科 宝鸡 721004

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康莱特注射液联合旋转式伽马刀全脑放疗对非小细胞肺癌脑转移的疗效

谭宝利
陕西宝鸡市解放军第三医院肿瘤科 宝鸡 721004

目的 观察康莱特注射液联合旋转式伽马刀全脑放疗施治非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的近期疗效与安全性，包括患者的中位生存期、生存质量及耐受性。方法 56例病理确诊为非小细胞型肺癌NSCLC脑转移瘤患者随机分为3组，观察组A（19例）接受伽玛刀联合康莱特注射液方案治疗。观察组B（19例）接受伽玛刀全脑放疗联合康莱特注射液方案治疗，对照组C（18例）接受伽玛刀联合全脑放疗方案治疗。结果 观察组A CR+PR共10例（总有效率52.63％），稳定SD 3例（15.78％），进展PD 6例（31.57％），总疾病控制率（CR+PR+SD）68.42％，中位疾病进展时间8.9个月，中位生存期11.4个月。观察组B CR+PR共12例（有效率为63.15％），稳定SD 3例（15.78％），进展PD 4例（21.05％），总疾病控制率（CR+ PR+SD）为78.95％。对照组C CR+PR共10例（有效率为52.63％），稳定SD 2例（10.53％），进展PD 6例（31.58％），总疾病控制率（CR+PR+SD）为63.15％。观察组不良反应主要为消化道反应，对照组不良反应主要为骨髓抑制作用（粒细胞与血小板减少），以及腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应。所有患者均可耐受。结论 对于晚期的NSCLC脑转移瘤患者，康莱特注射液联合旋转式伽马刀全脑放疗施治较未使用康莱特注射液施治的方案疗效更优且患者耐受性较好，具有较低的血液学毒性，除普遍的消化道不良反应外患者的疾病控制率和生存质量明显改善，是晚期NSCLC患者较为合适的二线治疗方案。

晚期非小细胞肺癌脑转移；伽玛刀；康莱特注射液；薏苡仁油；全脑放疗

脑转移瘤（brain metastasis）是晚期肿瘤常见的颅内恶性肿瘤转移类型，据统计15％～54％的患者后期会发生脑转移［2］。全脑放疗（whole-Brain radiotherapy）是NSCLC脑转移瘤的传统治疗方式。虽然目前肺癌脑转移瘤的治疗仍未建立统一的标准和规范，但是近年来立体定向放疗、旋转式伽马刀等新技术以及新型辅助药物和靶向化疗药物的出现，使得脑转移瘤的治疗也有了新的发展［3］。尽管如此，保持NSCLC脑转移患者较好生存质量的同时延缓或避免复发、尽可能获得较长的生存期仍是肺癌脑转移治疗领域的瓶颈。本研究对56例NSCLC脑转移患者在旋转式伽马刀治疗的基础上分别给予康莱特注射液辅助治疗和全脑放疗，并进一步对治疗效果和安全性进行了回顾性分析，康莱特注射液辅助伽玛刀联合全脑放疗被证实较单纯旋转伽玛刀联合放疗取得较好疗效和更少不良反应，更能有效控制肿瘤局部进展。

1 对象和方法

1.1 研究对象 研究对象为2010-05—2012-10我院初诊收治的晚期NSCLC脑转移瘤患者56例，男30例，女26例；年龄47～73岁，中位年龄60.3岁。所有患者随机分为3组（观察组A、B各19例，对照组C 18例），3组患者在性别、年龄等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者化疗前Karnofsky（KPS）评分≥70分；预计生存期＞3个月；研究对象至少有一个可测量病灶，通过影像学上观察有可测量的病灶且单个肿瘤最大直径不超过4cm，明确的非小细胞肺癌病理，在治疗前均经病理学或细胞学诊断为晚期NSCLC；所有患者心肝肾和血液（含凝血）功能均正常且可评价疗效。排除标准包括：30d内有过手术、放化疗或者含铂制剂的治疗经历，以及明显全身化疗禁忌证。

1.2 治疗方法 观察组A给予康莱特注射液缓慢静滴，200 mL次/d（批准文号：国药准字Z10970091，生产厂家：浙江康莱特药业有限公司）。同时接受伽玛刀治疗12～25Gy；观察组B接受伽玛刀全脑放疗联合康莱特注射液方案治疗，其中伽玛刀治疗12～25Gy后接着给予全脑放疗30Gy（2Gy× 5d/周），对照组C（18例）接受伽玛刀联合全脑放疗方案治疗，3组均为3周1个疗程，2疗程后评价并记录3组NSCLC脑转移患者的疗效、预后生存情况和不良反应。3组患者服药期间可给予镇痛、营养支持等对症处理，出现疾病进展或不能耐受的不良反应时停用。

1.3 疗效与毒性评价 治疗2周期后进行影像学检查评价近期临床疗效，评价按WHO/RECIST实体瘤评价标准［3］判定，以CT/MRI影像学资料（病灶可测量最大直径变化总和）为评定标准，分为完全缓解（CR）：病灶完全消失超过1个月；部分缓解（PR）：肿瘤缩小一半以上，多病灶时两个最大垂直径乘积之和减少50％以上；稳定（SD）：肿瘤缩小不及50％或增大未超过1/4体积；进展（PD）：肿瘤增大超过1/4体积或出现新增病灶。总有效率为CR+PR，总疾病控制率（RR）为CR+PR+SD。不良反应按采用美国NCI毒性反应评价标准（NCI-CTC3.0版）评价标准进行评价。

1.4 随访资料 随访终止日期为2013-09-30，随访方式为电话随访。

1.5 统计学方法 数据以SPSS 13.0统计软件进行统计处理，采用卡方检验，生存率采用Kaplan-Meier方法计算，生存率显著性检验采用log-rank法进行，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

56例患者均按计划完成了康莱特注射液辅助旋转式伽马刀全脑放疗，笔者在2013-09-30前通过电话完成了对所有患者的回访。具体结果见表1。

表1 康莱特注射液辅助旋转式伽马刀全脑放疗的疗效比较

56例患者均顺利按计划完成治疗，观察到的骨髓抑制作用包括粒细胞减少、贫血、血小板减少，主要消化道不良反应包括腹泻，恶心，呕吐，食欲不振等。观察组B比A、C 2组的胃肠道不良反应均轻微（P＜0.05）观察组A与对照组C各有1例发生轻度肝功能损害，所有患者出现的不良反应均可耐受，所有患者均未出现皮肤不良反应与严重的心、肾损害，且无治疗相关性死亡。见表2。

表2 康莱特注射液辅助旋转式伽马刀全脑放疗的疗效比较（n）

3 讨论

近年来随着工业化的进程，空气与环境污染的日益加重，特别是雾霾天气对呼吸系统的损害，肺癌发病率的逐年上升［4］。非小细胞肺癌最常见的并发症便是脑部转移（brain metastases from，NSCLC），据不完全统计，在转移性脑肿瘤中有15％～30％来源于NSCLC患者［5］。大多数非小细胞肺癌患者确诊时已属晚期，NSCLC脑转移的诊断率也伴随着CT、MRI等先进影像诊疗技术的进步呈现出明显增高的趋势，但III～IV期NSCLC脑转移患者治疗方案仍存在许多争议。尽管，近些年的肿瘤治疗的热点转移到分子靶向治疗层面，如何合理治疗肺癌脑转移以期能延长患者的生存期、改善生存质量、缓解症状已成为肿瘤治疗领域的研究热点。部分学者认为NSCLC脑转移应在全身治疗的基础上，彻底清除原发灶，也有学者认为应该以姑息治疗为主［6］。近些年来手术切除一直是脑转移瘤的治疗方法，随着医疗结束的发展放射治疗在脑转移瘤治疗上有了更加长足的进展，如全脑放疗控制预防脑膜瘤生长，伽马刀定向治疗，均对脑转移瘤的效果理想。脑转移瘤病人的病情是多样的，不同的患者选择治疗方法也各异。目前针对性的治疗主要有以下三种方式，化学治疗、立体定向放射外科治疗、手术放疗化疗相结合治疗和中西医结合治疗等方式。大量研究证实血脑屏障在NSCLC脑转移后即遭到破坏，化疗药物可穿透血脑屏障进入脑内，因此许多学者主张在NSCLC脑转移的治疗中采用化疗为主、结合放疗的方法［7］。

小剂量、多次全脑外放疗适合颅内肿瘤较多时，特别是脑内弥散性转移时或可能有多发潜在病灶时，而且总体费用低。但是在全脑放疗的同时正常脑组织几乎收到和肿瘤一样的照射剂量，不良反应大，而且一般患者只能做一个疗程（3 000～4 000cGy）。即使肿瘤复发，也不能再进行全脑放疗。而立体定向放射外科治疗（SRS）特别是脑部伽玛刀在临床上的应用，可达到外科手术的相同控制率，为脑转移癌治疗提供了一种更理想的方法，高强度γ射线可以使病灶迅速破坏、溶解、消退，使病人免受开颅之痛苦。特别是病人有多个病灶时，伽玛刀+全脑外放疗已经成为广泛使用的治疗方案。中西医结合治疗为NSCLC脑转移患者提供了一种更优的选择，特别是近年来，中医中药在肺癌脑转移治疗的过程中取得可喜成就。我国自行研制的抗癌新药康莱特注射液是以注射用薏苡仁油为主要成分，能益气养阴、消痈散结，配合放化疗有一定的增效作用，特别是对中晚期肺癌患者具有一定的抗恶病原和止痛作用，可抑制多种肿瘤细胞的生长［8］。

纵观本实验的临床数据，观察组B的临床有效率、中位生存时间与1a生存率优于观察组A与对照组C。分析原因可能是康莱特注射液能配合旋转式伽马刀全脑放疗，有一定的增效作用，有研究表明，康莱特注射液可剂量依赖性的诱导肿瘤细胞凋亡，通过作用于肿瘤细胞的G2/M期，防止其进入下一细胞周期，诱导肿瘤细胞凋亡［9］。康莱特还可以抑制肿瘤细胞增殖，其抑制作用具有时间、剂量依赖关系，机制是通过抑制下游cyclin D1、cyclin E表达阻止细胞进入S期［10］。同时，也有研究表明康莱特注射液在杀灭肿瘤细胞的同时，对机体的免疫器官及免疫功能具有保护作用［11］。因此使用康莱特注射液辅助旋转式伽马刀全脑放疗能更加有效的提高全脑放疗与脑部伽玛刀的敏感性与针对性，对延长患者的中位生存期和生存率可能起到重要作用。2组患者的不良反应集中在不同方面，且与文献报道的基本一致，如粒细胞下降和贫血对照组高于观察组，这可能与全脑放疗与脑部伽玛刀对患者造血功能的影响有关。

本研究表明，康莱特注射液辅助旋转式伽马刀全脑放疗的组合在中晚期NSCLC脑转移患者这一人群中具有良好的临床效果。观察组B患者对放疗耐受性良好，大多数骨髓抑制作用较轻（I级和II级为主）。以上实验我们取得较好临床成果，但由于样本量有限，因此我们谨慎的得出以下结论，康莱特注射液辅助旋转式伽马刀全脑放疗治疗NSCLC脑转移患者有较好的临床效果且不良反应轻微，有望在NSCLC脑转移患者的治疗中发挥重要作用，今后需要进一步的在临床实践中摸索、观察和总结。

［1］许亚萍，马胜林.非小细胞肺癌脑转移治疗现状［J］.中国肺癌杂志，2008，10（3）：259-262.

［2］Shepherd F A，Dancey J，Ramlau R，et al.Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy［J］.Journal of Clinical Oncology，2000，18（10）：2 095-2 103.

［3］Burt M，Wronski M，Arbit E，et al.Resection of brain metastases from non-small-cell lung carcinoma.Results of therapy.Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Thoracic Surgical Staff［J］.The Journal of thoracic and cardiovascular surgery，1992，103（3）：399-410.

［4］Andrews DW，Scott CB，Sperduto PW，et al.Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases：phase III results of the RTOG 9508randomised trial［J］.The Lancet，2004，363（9 422）：1 665-1 678.

［5］徐振晔，郑展.中医药分阶段防治恶性肿瘤术后复发转移优化方案探讨［J］.中西医结合学报，2007，5（1）：5-10.

［6］王燕，王颖，王彬，等.吉非替尼治疗非小细胞肺癌脑转移的初步结果［J］.中国肺癌杂志，2006，9（5）：447-451.

［7］陈丽昆，徐光川.COAPC方案联合脑部放射治疗非小细胞肺癌脑转移［J］.癌症：英文版，2003，22（4）：407-410.

［8］刘俊琪.吉西他滨联合康莱特注射液治疗老年晚期非小细胞肺癌临床研究［J］.河北医药，2008，30（9）：1 368-1 368.

［9］刘嘉湘，廖美琳，严德钧，等.康莱特注射液治疗原发性肺癌Ⅱ期临床总结［J］.中药新药与临床药理，1995，6（4）：17-22.

［10］李大鹏.康莱特注射液抗癌作用机理研究进展［J］.中药新药与临床药理，2001，12（2）：122-124.

［11］王云杰，黄立军，张志培，等 .康莱特注射液治疗原发性肺癌的临床研究［J］.现代肿瘤医学，2006，14（1）：36-37.

（收稿2014-11-29）

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