不同方式血液透析患者血浆脂联素水平与炎症、营养状态相关性研究*

潘金英，吴军燕,周艳芬,黎海坤,黄 波，成 蔚，刘玲玲,周伟东△

(1.福建省立医院血液净化科，福建福州 350001；2.南方医科大学北滘医院肾内科，广东佛山 528311；3.南方医科大学珠江医院肾内科，广州 510282)

论著·临床研究

不同方式血液透析患者血浆脂联素水平与炎症、营养状态相关性研究*

潘金英1，吴军燕2,周艳芬2,黎海坤2,黄 波3，成 蔚3，刘玲玲3,周伟东3△

(1.福建省立医院血液净化科，福建福州 350001；2.南方医科大学北滘医院肾内科，广东佛山 528311；3.南方医科大学珠江医院肾内科，广州 510282)

目的研究不同方式血液透析患者血浆脂联素(ADPN)水平与营养、炎症状态的相关性。方法选择南方医科大学北滘医院肾内科行维持性血液透析治疗半年以上的患者84例，分为3组，低通量透析组(LFHD)25例、高通量透析组(HFHD)28例、高通量透析联合血液滤过组(HFHD+HDF)31例。于首次透析前及连续血液透析6个月后检测营养指标：总蛋白(TP)、清蛋白(Alb)、前清蛋白(PA)、血红蛋白(Hb)；炎症指标：C反应蛋白(CRP)、铁蛋白(Fer)；电解质及毒素指标：钾离子(K+)、钠离子(Na+)、钙离子(Ca2+)、磷离子(P3+)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、尿酸(UA)、全段甲状旁腺素(iPTH)、β2-微球蛋白(β2-MG)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys C)及血浆ADPN水平的变化，比较3组间ADPN和各实验指标差异及相关性。结果治疗前各组间指标无差异；治疗6个月后：HFHD、HFHD+HDF组ADPN水平较前升高(P<0.05)，高于LFHD组(P<0.05)；LFHD组PA水平，HFHD组TP、PA水平及HFHD+HDF组PA、Hb水平均较前升高(P<0.05)，其中HFHD、HFHD+HDF组Hb较LFHD组高(P<0.05)；LFHD组β2-MG较前升高(P<0.05)，HFHD组Fer、CRP、CysC水平及HFHD+HDF组Fer、CRP、β2-MG、CysC、BUN水平较前降低(P<0.05)，其中HFHD、HFHD+HDF组Fer、CRP、β2-MG、CysC水平低于LFHD组(P<0.05)。相关分析显示，ADPN与PA、Alb呈正相关，ADPN与Fer、CRP、CysC、β2-MG呈负相关。结论不同方式血透患者血浆ADPN水平存在差异，ADPN水平可作为预测血透患者微炎性反应、营养情况的有意义指标。

肾透析；脂联素；微炎症状态；营养不良

随着血液净化技术的普及和发展，尿毒症患者的生存时间，生活质量得到明显改善。但伴随出现的炎症状态、营养不良、心血管事件、残余肾功能减退等并发症显著增加血液透析患者的病死率。脂联素(ADPN)为脂肪组织产生的细胞因子之一，具有提高胰岛素敏感性，调节糖脂代谢，抑制炎性反应和抗动脉粥样硬化的作用。维持性血透患者血浆ADPN水平较健康人高2.5倍左右，研究证实ADPN水平和血透患者病死率负相关。不同方式血透患者血浆ADPN水平是否有差异，目前尚未见相关报道。本研究旨在比较不同血液透析方式患者血浆ADPN水平的差异，以及分析血浆ADPN水平与营养、炎症状态的相关性。

表1 患者临床资料

表2 治疗前后临床生化指标

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选南方医科大学北滘医院肾内科行维持性血液透析治疗半年以上的患者84例,年龄18～80岁。排除标准:(1)近3个月内发生需抗菌药物治疗的感染，如肺部感染。(2)肝脏疾病、结缔组织病、各种肿瘤患者。(3)近3个月内发生心血管疾病或进行手术治疗患者。将84例患者为低通量血液透析(LFHD)组25例，高通量血液透析(HFHD)组28例，HFHD+血液滤过(HDF)组31例。其中原发病为慢性肾小球肾炎40例(47.6%)，良性肾小动脉硬化13例(15.5%)，糖尿病肾病17例(20.2%)，梗阻性肾病5例(6%)，其他病因及不详9例(10.7%)。各组间年龄、性别、透析龄、糖尿病患病率差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

1.2 方法

1.2.1 实验室指标 同期于检验科完成相关生化检测，均为空腹血液透析前抽取静脉血。营养指标：总蛋白(TP)、清蛋白(Alb)、前清蛋白(PA)、血红蛋白(Hb)；炎症指标：C反应蛋白(CRP)、铁蛋白(Fer)；电解质及毒素指标：钾离子(K+)、钠离子(Na+)、钙离子(Ca2+)、磷离子(P3+)、尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)、尿酸(UA)、全段甲状旁腺素(iPTH)、β2-微球蛋白(β2-MG)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CysC)及血浆ADPN。

1.2.2 ADPN的检测 抽取实验室指标同时采5 mL静脉血离心后血浆置于-80 ℃冰箱保存，采用ELISA法(试剂盒由上海劲马公司提供)检测ADPN水平。

1.2.3 透析方式 (1)LFHD组，使用聚砜膜透析器F6每周行LFHD 3次，每次4 h，(2)HFHD组，使用聚砜膜透析器F60，每周行HFHD 3次，每次4 h、(3)HFHD+HDF组，每周行HFHD 2次加HDF 1次，每次4 h。透析机为德朗系列，血滤器为朗生LSL140。所有患者均采用桡动静脉内瘘或深静脉置管，采用碳酸氢盐透析液,血流量200～250 mL/min，透析流量500 mL/min，透析治疗6个月，使用普通肝素或低分子肝素抗凝。

2 结 果

2.1 各项指标比较 治疗前3组各指标比较差异无统计学意义。治疗6个月后，LFHD组PA、β2-MG水平较前升高(P<0.05)；HFHD组ADPN、TP、PA水平较前升高(P<0.05)，Fer、CRP、CysC水平较前下降(P<0.05)；HFHD+HDF组ADPN、PA、Hb水平较前升高(P<0.05)，Fer、CRP、β2-MG、CysC、BUN水平较前降低(P<0.05)。

2.2 治疗后组间指标比较 (1)血浆ADPN水平：LFHD组ADPN水平显著低于HFHD、HFHD+HDF(P<0.05)，HFHD、HFHD+HDF组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。(2)营养指标：HFHD组TP水平高于LFHD、HFHD+HDF组(P<0.05)，HFHD+HDF、LFHD组间差异无统计学意义(P>0.05)；LFHD组Hb水平低于HFHD、HFHD+HDF组(P<0.05)，HFHD、HFHD+HDF组间差异无统计学意义(P>0.05)。 (3)炎症指标： LFHD组Fer、CRP水平高于HFHD、HFHD+HDF组(P<0.05)，HFHD、HFHD+HDF组间差异无统计学意义(P>0.05)。 (4)电解质及毒素指标：LFHD组β2-MG、CysC水平高于HFHD、HFHD+HDF组(P<0.05)，HFHD、HFHD+HDF组间差异无统计学意义(P>0.05)； HFHD+HDF的Cr水平低于LFHD、HFHD组(P<0.05)，HFHD、LFHD组间差异无统计学意义(P>0.05)。其余指标3组间差异无统计学意义，见表2。

2.3 血浆ADPN水平相关因素分析 Pearson相关分析显示，ADPN与PA、Alb呈正相关，ADPN与Fer、CRP、Cys C、β2-MG呈负相关，与其他指标无相关性，见表3。

表3 ADPN与临床指标的相关性分析

3 讨 论

维持性血液透析患者常同时存在进行性营养不良和持续性微炎症状态，二者共同影响心血管系统，引起“营养不良-炎症-动脉粥样硬化(MIA)”的恶性循环，从而降低了患者的生活质量。Schoming等[1]首先提出尿毒症患者存在 “微炎症状态”,其主要表现在两个方面：急性时相反应蛋白的变化和细胞因子的活化。研究证实35%～65%规律血透患者表现出慢性持续性炎症状态[2]， 长期的慢性炎症可引起一系列并发症,如通过破坏内皮细胞稳定及氧化应激导致血管内皮损伤[3]；此外促炎因子CRP、IL-6等可加快分解代谢、抑制合成代谢、抑制食欲、增加机体瘦素水平，减少蛋白合成导致营养不良。我国约有61.4%血液透析患者存在营养不良[4]，营养不良预示血液透析患者疗效预后差也是导致患者主要死亡原因[5]。脂联素是脂肪组织产生的细胞因子之一，具有提高胰岛素敏感性，降低血糖，调节脂代谢，抗动脉粥样硬化及抑制炎性反应的作用[6-8]。在体外培养过程中，ADPN能抑制单核细胞向巨噬细胞转化[7],并且抑制核因子κB(NF-κB)信号通路[9]，从而发挥抗炎症作用。研究显示血浆ADPN水平与CRP呈负相关[10]，且脂肪组织ADPN mRNA的表达与机体炎症水平也呈负相关[11]。Ignacy等[12]对血透患者研究发现，炎症过程同血清ADPN的下降有显著关系，而低ADPN水平可以作为血透患者预后不良的信号。Bakkaloglu等[13]发现脂肪细胞分泌ADPN水平的升高在慢性肾病患者中是一种代偿性反应，升高的ADPN可通过调节糖脂代谢紊乱及抗炎作用来改善患者营养状况。俞赞喆等[14]等报道，透析患者营养良好者较营养不良ADPN水平明显升高，认为ADPN对患者的炎症及营养不良状态可能具有一定保护作用。循环中的ADPN水平比较稳定，主要通过肝脏被清除,其次是通过肾脏及胆道清除[15-16]。Obata等[17]测定健康成年女性的血浆ADPN水平为6～15 μg/mL,成年男性血浆水平为4～10 μg/mL。在慢性肾病患者中血浆ADPN水平较健康人明显升高[18]，其主要机制可能是由于肾脏清除和降解功能失调引起的[19]。Lee等[20]研究示血透患者ADPN水平为(24.8±10.4)μg/mL，本实验血透患者血浆ADPN水平显著升高，治疗6个月后平均水平为(19.89±22.64)μg/mL与国内外文献报道基本相符。3种透析方式中，LFHD主要通过弥散原理清除小分子毒素，而HFHD、HDF依靠弥散及对流结合能有效清除相对分子质量1×103～15×103的大、中分子物质。ADPN是分子质量约30×103的特异性蛋白质，其相对分子质量远大于透析膜的孔径故ADPN不能通过血液净化被有效清除，因此可推测不同方式血透患者血浆ADPN水平不同主要是ADPN合成分泌不同引起的。ADPN合成分泌受多种因素影响，胰岛素、糖基化终末产物(AGE)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等可通过抑制合成与分泌来降低血中ADPN水平[21-22]。本试验中LFHD组由于对中大分子毒素透析不充分，导致炎症及营养不良情况较其他两组重。在LFHD组中升高CRP刺激机体IL-6、TNF-α水平升高，CRP可直接或间接通过升高的IL-6、TNF-α抑制ADPN合成分泌。LFHD对AGE清除效果较HFHD及HDF差，导致LFHD患者体内AGE水平升高，升高AGE呈剂量依赖性抑制ADPN分泌[22-23]。此外LFHD组患者营养不良程度较重，严重营养不良导致内脏及腹部脂肪细胞减少，进一步引起ADPN水平降低。LFHD组由于炎症、营养不良等因素致ADPN生成减少，由该实验可见HFHD+HDF组中ADPN水平高于其他两组，升高ADPN通过抗炎、调节糖脂代谢来改善患者炎症、营养状况，再进一步促进ADPN生成；此外，HFHD+HDF还可通过对大中分子毒素、炎性因子有效清除降低炎症及营养不良发生，从而提高患者生活水平。相关分析示ADPN与PA、Alb呈正相关，ADPN与Fer、CRP、Cys C、β2-MG呈负相关，表明ADPN与血透患者的营养状态、炎症反应有密切联系。

综合上述，本试验初步明确不同方式血透患者血浆ADPN水平存在差异的，ADPN水平可作为预测血透患者微炎症反应、营养情况的指标。经治疗后HFHD+HDF组ADPN水平高于其他两组，且在毒素清除、改善炎症及营养不良方面优于其他两组。所以ADPN水平可作为预测血透患者微炎症反应、营养情况的有意义指标。

[1]Schomig M,Eisenhardt A,Ritz E.The microinflammatory state of Uremia[J].Blood Purif,2000,18(4):327-332.

[2]Stenvinkel P.Inflammatory and atherosclerotic interactions in the depleted uremic patient[J].Blood Purif,2001,19(1):53-61.

[3]Pawlak K,Naumnik B,Brzósko S,et al.Oxidative stress - a Link between endothelial injury,coagulation activation,and atherosclerosis in haemodialysis patients[J].Am J Nephrol,2004,24(1):154-161.

[4]郑智华，马祖等，张涤华，等．血液透析患者营养状态与生存质量关系研究[J]．中国血液净化，2005，4(4)：187-190,230．

[5]Kalantar-Zadeh K,Block G,Humphreys MH,et al.Reverse epidemiology of cardiovascular risk factors in maintenance dialysis patients[J].Kidney Int,2003,63(3):793-808.

[6]Chandran M,Phillips SA,Ciaraldi T,et al.Adiponectin:more than just another fat cell hormone?[J].Diabetes Care,2003,26(8):2442-2450.

[7]Ohashi K,Shibata R,Murohara T,et al.Role of anti-inflammatory adipokines in obesity-related diseases[J].Trends Endocrinol Metab,2014,25(7):348-355.

[8]El-Shafey EM,Shalan M.Plasma adiponectin levels for prediction of cardiovascular risk among hemodialysis patients[J].Ther Apher Dial,2014,18(2):185-192.

[9]Ouchi N,Walsh K.Adiponectin as an anti-inflammatory factor[J].Clin Chim Acta,2007,380(1/2):24-30.

[10]Sedighi O,Abediankenari S.Relationship between plasma adiponectin level with inflammatory and metabolic markers in patients with chronic kidney disease[J].Nephrourol Mon,2014,6(1):e11743.

[11]Ouchi N,Kihara S,Funahashi T,et al.Reciprocal association of C-reactive protein with adiponectin in blood stream and adipose tissue[J].Circulation,2003,107(5):671-674.

[12]Ignacy W,Chudek J,Adamczak M,et al.Reciprocal association of plasma adiponectin and serum C-reactive protein concentration in haemodialysis patients with end-stage kidney disease——a follow-up study[J].Nephron Clin Pract,2005,101(1):18-24.

[13]Bakkaloglu SA,Buyan N,Funahashi T,et al.Adiponectin levels and atherosclerotic risk factors in pediatric chronic peritoneal dialysis patients[J].Perit Dial Int,2005,25(4):357-361.

[14]俞赞喆，倪兆慧，顾乐怡，等．腹膜透析患者血脂联素与动脉粥样硬化性疾病的关系[J]．中华肾脏病杂志，2005，21(12)：703-706．

[15]Tacke F,Wüstefeld T,Horn R,et al.High adiponectin in chronic liver disease and cholestasis suggests biliary route of adiponectin excretion in vivo[J].J Hepatol,2005,42(5):666-673.

[16]Halberg N,Schraw TD,Wang ZV,et al.Systemic fate of the adipocyte-derived factor adiponectin[J].Diabetes,2009,58(9):1961-1970.

[17]Obata Y,Yamada Y,Takahi Y,et al.Relationship between serum adiponectin levels and age in healthy subjects and patients with type 2 diabetes[J].Clin Endocrinol (Oxf),2013,79(2):204-210.

[18]Taherimahmoudi M,Ahmadi H,Mehrsai A,et al.Plasma adiponectin concentration and insulin resistance:role of successful kidney transplantation[J].Transplant Proc,2010,42(3):797-800.

[19]Adamczak M,Chudek J,Wiecek A.Adiponectin in patients with chronic kidney disease[J].Semin Dial,2009,22(4):391-395.

[20]Lee YJ,Cho S,Kim SR.The association between serum adiponectin levels and nutritional status of hemodialysis patients[J].Ren Fail,2011,33(5):506-511.

[21]崔克勤．脂联素研究进展[J]．中国医师进修杂志，2006(12)：71-72,76．

[22]徐群，杨洋，刘正湘．糖基化终末产物对3T3-L1脂肪细胞脂联素分泌的影响[J]．中国组织化学与细胞化学杂志，2007，16(3)：270-273．

[23]冯忖，常立欣．不同透析方式对维持性血液透析患者血清甲状旁腺素、晚期糖基化终末产物及尿素氮的影响[J]．河北中医，2012，34(5)：786-788．

The relationship among plasma adiponectin,microinflammation and nutrition state in patients undergoing different ways of hemodialysis*

PanJinying1,WuJunyan2,ZhouYanfen2,LiHaikun2,HuangBo3,ChengWei3,LiuLingling3,ZhouWeidong3△

(1.DepartmentofBloodPurification,FujianProvinceHospital,Fuzhou,Fujian350001,China;2.DepartmentofNephrology,BeijiaoHospital,SouthernMedicalUniversity,Foshan,Guangdong528311,China；3.DepartmentofNephrology,ZhujiangHospital,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou,Guangdong510282,China)

ObjectiveTo investigate the correlation between plasma adiponectin level and microinflammation,nutrition status in patients undergoing different blood purification treatment.MethodsTotally 84 patients receiving maintenance hemodialysis over 6 months were randomly assigned to three groups for low-flux hemodialysis(LFHD)group,high-flux hemodialysis(HFHD)group,high-flux hemodialysis in combination with hemodiafiltration(HFHD+HDF)group.The baseline and post treatment levels of total protein(TP),albumin(Alb),prealbumin(PA),hemoglobin(Hb),``ferritin(FER),C reactive protein(CRP),potassium(K+),sodium(Na+),calcium(Ca2+),phosphate(P3+),blood urea nitrogen(BUN),creatinine(Cr),urea acid(UA),intact parathyroid homone(iPTH),β2-microglobulin(β2-MG),cystatin C(Cys C) and adiponectin(ADPN) were compared among three groups.ResultsBefore the treatment,the levels of those biochemical indicators were of no significant difference among the three groups.After six months,plasma ADPN level of HFHD,HFHD+HDF increased(P<0.05),and were markedly higher than LFHD(P<0.05).In LFHD group,serum PA,β2-MG increased(P<0.05) after the treatment for six months.In HFHD group,serum TP,PA increased,and serum Fer,CRP,CysC decreased after the treatment(P<0.05).In HFHD+HDF group,serum PA,Hb increased,and serum Fer,CRP,β2-MG,Cysc,BUN decreased after six months(P<0.05).After the treatment,the serum Hb level of LFHD was lower than HFHD,HFHD+HDF(P<0.05);the serum Fer,CRP,β2-MG,CysC of LFHD were higer than HFHD,HFHD+HDF(P<0.05).Correlation analysis showed that plasma ADPN level was inversely associated with Fer,CRP,CysC,β2-MG,whereas was associated with PA,Alb.ConclusionThe different ways of hemodialysis could have an effect on the final levels of adiponectin in MHD patients.ADPN can be used as a meaningful indicator of microinflammation,nutrition status in hemodialysis patients.

renal dialysis；adiponectin；microinflammation；malnutrition

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.29.023

广东省佛山市医学类科技攻关项目(2014AB002483)。

：潘金英(1987-)，硕士，主要从事肾脏病学研究。△

：Tel:13189097329;E-mail:wadenet726@163.com。

R459.5

A

1671-8348(2015)29-4098-04

2015-04-30

2015-07-16)