光动力疗法

王梅兰

光动力疗法

王梅兰

光动力疗法

光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT，光疗)是光动力反应应用于临床，治疗肿瘤和其他疾病的一种特殊治疗方法，是光敏剂、光源、氧气和组织间的相互作用。它的原理是：光敏剂分子吸收光子的能量跃迁到激发态，受激发的光敏剂将能量传递给氧，产生一些活性氧分子 （reactive oxygen species, ROS）,活性氧分子攻击细胞结构，如细胞膜、细胞蛋白质，使之发生氧化损伤，当损伤累积超过一定阈值时，细胞便开始死亡。将光敏剂这种细胞毒性用来杀伤肿瘤细胞，成为肿瘤治疗的新方法。与化疗、放疗、手术方法比较，它的副作用小，也不会引起患者的外貌损伤，缺点是光敏剂聚集在皮肤上，太阳光照会引起皮肤过敏。

早在400年前，古埃及人口服含光敏剂的植物白芷，然后日光照射，用于治疗白癜风，古希腊和古印度人用补骨脂的种子和日光来治疗牛皮癣和白癜风。1903年Trappeiner曾用曙红在光照下，治疗皮肤癌。1913年Mayer-Betz发现注射血卟啉后照射阳光会引起过敏。1925年Policard发现卟啉的光毒性作用，奠定了现代以卟啉为主的染料色素作为光动力治疗的药物基础。但此后的几十年，光疗研究停顿了。20世纪60年代初，Lipson在Schwartz指导下，发现血卟啉衍生物可以在兔和鼠的癌细胞聚集，60年代末，Lipson首次将血卟啉衍生物HpD (Hematoporphyrin Derivative)应用于妇女乳腺癌的光疗。

“肿瘤光动力诊断及治疗”曾经被列为我国“六五”“七五”科技重点攻关项目，上海第二军医大学是国内开展光敏研究最早单位之一。

光敏剂

理想的光敏剂应该具有：选择性高，靶向性强；光毒性强，暗毒性轻；吸收光的波长长；在体内快速消除。

1.选择性高，靶向性强

光敏剂注入体内后 （给药前先做皮肤过敏试验，无过敏反应的用生理盐水稀释光敏剂后静脉推注）能在肿瘤组织中滞留、积聚，产生富集，与正常组织形成浓度差，此时应用特定波长的光源照射肿瘤部位 （在体表外或体内腔道内表面或光导纤维插入肿瘤组织），光穿透组织在肿瘤组织内发生光动力反应，使得治疗具有高度的选择性和针对性。例如：

●细胞靶向：多数肿瘤细胞表面带有负电荷，将光敏剂与带正电荷的多肽偶合（如多聚精氨酸、多聚赖氨酸），形成光敏剂-多肽偶合物，正负电荷的相互结合，光敏剂就能有效地富集到肿瘤细胞上，并能穿过细胞膜进入到肿瘤细胞中。

●血管靶向：肿瘤生长的一大特点是新生血管生成。血管内皮因子VEGF是血管生长的关键调节者，它有两个受体VEGR-1(Flt-1)和VEGR-2(Flk-1/KDR),后者调节VEGF的生物活性。由噬菌体表位文库筛选出的一种七肽 （ATWLPPR）能够与KDR受体特异结合，将光敏剂与该七肽偶合，使光敏剂聚集在新生血管中，再光照，由光动力反应产生的活性氧分子破坏新生血管而切断肿瘤营养供应，达到抗肿瘤目的。

●受体靶向：许多肿瘤细胞表面有一种跨摸糖蛋白受体，另一种三肽分子（Arg-Gly-Asp精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）是它的配体。将光敏剂结合上这种三肽分子，形成的光敏剂-三肽复合物，可以将光敏剂定向带到肿瘤细胞表面，与跨摸糖蛋白受体结合，起到靶向光治疗作用。

●光免疫治疗：将光敏剂与针对肿瘤细胞表面特有抗原的单克隆抗体结合，由于抗原抗体的特异性结合反应，光敏剂可以定向到达肿瘤细胞，这种方法称为“光免疫治疗”。

2.光毒性强，暗毒性轻

光毒性强保证有足够的杀伤力、同时暗毒性轻微 （暗毒性：光敏剂在没有光照时本身的毒性。）这样就能保证光敏剂对重要脏器的功能影响小。

3.吸收光的波长长

光敏剂的共同特点是最佳吸收光谱和作用光谱都位于对组织穿透力较佳的红光区。光源在体外、或体腔内表面、或将光导纤维插入病变组织中照射，由于体内红细胞的存在和光散射等原因，不同波长的光对组织的穿透深度是不同的。波长越长的光对组织的穿透深度越大，如630nm波长的光穿透组织的深度﹤0.5 mm，﹥700nm波长的光接近0.8 mm，800nm波长的光深达10 mm。

4.在体内快速消除

如果光敏剂能在一天内完成给药和光照，那么在体内消除快，病人就不必为避免光敏反应而需要有几天的避光时间，影响到正常的生活。

我国是国际上开展PDT最早的国家之一，但有自主知识产权的光敏剂产品却很少。第一代光敏剂：血卟啉及其衍生物，如光卟啉photofrin。它的特点是成分复杂，组分不定，对皮肤光毒性时间长，且对肿瘤组织的选择性低，现在临床已经很少使用；第二代光敏剂：特点是结构明确，组分单一，组织选择性好，杀伤力强，方便给药，体内消除快。

图片来自网络

●卟啉类：血卟啉单甲醚 hematoporphyrinmonomethyl ether,HMME，是我国独立创新研制的第二代国产新型光敏剂，其结构明确，杀伤效应强，避光期短。6mg/Kg剂量静脉推注，给药6小时后，用630nm光，强度100-300J·cm-2照射治疗上消化道肿瘤，患者有明显的姑息治疗效果，不良反应轻。现该药已经进入第三期临床试验。

●卟吩类：上海第二军医大学以中药蚕砂的初提物（糊状叶绿素）为基础原料，研制出新型二氢卟吩类光敏剂：苯并叶绿卟啉（BCPD）,具有高效、低毒的优点。其它的如：他拉泊芬、维替泊酚verteporfin（商品名Visudyne）（又叫苯基卟啉衍生单酸BPD-MA,用于治疗老年性黄斑变性ARMD,它是由于视网膜中央的黄斑部位出现不正常的新生血管，出血、渗血，以致形成疤痕而造成势力减退甚至消失。光动力治疗后，局限性破坏血管内皮组织，使内皮组织释放凝血因子，血小板聚集，新生血管闭塞，终止血管渗漏，达到治疗ARMD目的）。

●内源性卟啉：哺乳动物体内以5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid,ALA）为底物合成卟啉产生血红素，同时ALA又是一个很好的光敏剂。ALA是亲水的，挪威人Peng研究出亲油的ALA的直链烷基酯，使ALA更容易穿透肿瘤组织。全身用药可以治疗食道黏膜癌。

●金属酞菁：以卟啉环为骨架，中心氢原子被金属原子锌、铝、硅取代的化合物。给药后，在细胞线粒体中富集，红光激发后，引发细胞凋亡。如磺化铝酞菁，在俄罗斯已经上市，用于抗肿瘤和抗感染。锌酞菁（福大赛因）是福州大学功能材料研究所第一个全化学合成的抗癌光敏剂，具有我国自主知识产权，已经进入第一期临床试验。

图片来自网络

光动力疗法中最常见的不良反应主要有药物过敏反应（先做皮肤过敏试验）和皮肤光毒性反应。目前，经国家食品药品监督管理局批准应用于临床光动力治疗的光敏剂仅有两种：一种是血卟啉类多组分衍生物HiPorfin,另一种是5_ALA（5-氨基酮戊酸），主要用于肿瘤治疗。

光动力疗法的临床应用

欧美许多发达国家，光动力疗法PDT这一新技术，已经获得政府药品主管机构的审查批准，逐渐成为肿瘤的常规治疗方法之一。我国也在全国范围内开展了协作攻关研究，致力于光敏药物和光动力激光机的研发。如厦门大学抗癌研究中心的光动力医学室、北京军区总医院肿瘤光动力治疗中心、南方医院肿瘤光动力治疗研究培训中心和香港国际肿瘤诊治研究中心，开展了食道癌、乳腺癌、肺癌及膀胱癌的治疗，早期癌可以获得根治，中晚期癌获得明显的缓解，效果显著。全国各大医院也有开展光动力疗法治疗肿瘤（食道癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌）。

安全性

光动力疗法常见的不良反应有：药物过敏反应（使用前做皮肤过敏试验）、皮肤光毒性反应 （避光）、皮肤色素沉着及肝脏转氨酶升高（肝脏细胞受损害）。

另外，光动力疗法还存在着潜在的不良反应：当光照使产生的活性氧分子在局部消除不及时或不完全时，将随着血液循环到达全身，对身体的其它部位会产生毒性作用，造成伤害。因此掌握光敏剂的使用剂量、光照强度、时间等因素，控制产生的活性氧分子数量，在应用光动力疗法前值得探索。

未来，随着新光敏剂的不断发现和越来越广泛的临床应用，肿瘤的治愈希望也越来越大。因此光动力疗法PDT对肿瘤复发和残留病灶的治疗也有广阔的研究空间。

（作者单位：厦门市医药研究所）