难治性癫痫中医虚实证候与脑电图及其与NGFs关系的研究*

吴犀翎 陈文强 黄小波崔 颖

（首都医科大学宣武医院，北京 100053）

·研究报告·

难治性癫痫中医虚实证候与脑电图及其与NGFs关系的研究*

吴犀翎 陈文强 黄小波△崔 颖

（首都医科大学宣武医院，北京 100053）

目的探讨难治性癫痫患者中医辨证中虚证和实证与相关检查脑电图 （EEG）和血清神经生长因子（NGF）的关系。方法收集难治性癫痫患者52例，进行中医四诊检查，并辨证分型，记录患者视频脑电图结果和血清NGFs数据。结果难治性癫痫的中医证候分为肝郁痰凝证、气滞血瘀证、心脾两虚证、肾虚精亏证；其中肝郁痰凝证、气滞血瘀证属于中医的实证范畴；心脾两虚证、肾虚精亏证属于虚证范畴。EEG结果显示虚证和实证的难治性癫痫患者脑电波有明显区别，具有明显差异（P＜0.01）；血清NGF在虚证和实证两者之间有明显差异（P＜0.05），且虚证明显低于实证患者。结论依据EEG结果可粗略判别出难治性癫痫的虚证和实证，实证以尖波、棘波、快波为主，虚证以慢波为主。虚证患者的NGF明显低于实证，可能与其认知和记忆功能低下有关。

难治性癫痫 虚证 实证 脑电图 神经生长因子

癫痫是脑部神经元高度同步化且常具自限性的异常放电所导致的综合征，以反复、发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征［1］。国内近年来的研究显示，癫痫的患病率为3.6‰~7.0‰［2］。癫痫病的成因有一部分已知，包括颅脑外伤、脑炎后遗症、脑血管疾病、遗传因素等原因，另外还有一些未知病因。随着新药不断开发，癫痫的治疗已经取得很大进展，但仍有约30%的癫痫患者对抗癫痫药物反应差，此部分患者成为难治性癫痫［3］。他们不仅难以控制癫痫发作，并且其认知功能减退、情绪低落等使他们的生活质量严重受损。本文通过探讨难治性癫痫患者中医辨证与相关检查的关系，为中医对该病的认识，以及进一步的研究打下基础。

1 资料与方法

1.1 病例选择 难治性癫痫定义指用目前的抗癫痫药物，在有效治疗间期，合理用药不能终止其发作或已被临床证实是耐药的癫痫及癫痫综合征［4］。诊断标准包括4个条件：1）应用适当的一线抗癫痫药物正规治疗且药物浓度在有效范围内；2）频繁的癫痫发作；3）观察2年以上，仍不能控制发作且影响日常生活；4）无进行性中枢神经系统疾病或占位病变。中医证候诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》［5］、《中医临床诊疗术语——证候部分》［6］和《中医诊断学》［7］第5版相关内容制定中医四诊调查表和中医证候分型诊断标准。纳入标准：1）患者诊断均经临床和脑电图（EEG）证实，符合难治性癫痫的诊断标准；2）年龄4~60岁，男女患者；3）入组前3个月平均每月发作频率≥4次；4）头颅CT或MRI检查未见占位性病变、血管畸形或其他神经系统进行性疾病；5）血、尿常规及血生化检查正常；6）同意临床观察者。排除标准：1）不符合诊断标准者；2）有进行性疾病者；3）患者合并有严重心、肝、肾、造血系统或内分泌系统等原发病患者；4）精神病患者或其他原因不能配合者；5）妊娠或哺乳期妇女；6）医源性难治性癫痫。

1.2 临床资料 收集自2012年6月至2014年2月在首都医科大学宣武医院神经内科癫痫病区接受术前评估的难治性癫痫住院患者52例。其中男性38例，女性14例；年龄12~59岁，平均（25.13±10.77）岁；病程2~36年，平均（12.42±8.69）年。

1.3 调查方法 分组采集资料，按统一表格，性别、年龄、职业、居住地由受试者填写，书写困难者由调查医生询问代填。调查医生采集核对资料，进行中医四诊检查，按照中医辨证记分标准逐一记分，有记1分，无记0分。分别填表登记，数据纳入调查数据库。患者进行视频脑电检查，记录脑电图EEG结果。血清样本为所有受试者抽血前1 d 20∶00后不再进食，均于第2天清晨空腹抽取肘静脉血6 mL，提取血清，应用双抗体夹心固相酶联免疫吸附法（ELISA）试剂盒检测血清神经生长因子 （NGF）水平和血清脑源性神经营养因子（BDNF）。

1.4 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件分析。计数资料进行卡方检验，计量资料以（±s）表示，采用t检验、χ2检验。另外，在计量资料中，有个别数据不全，采用缺失值替代的方法，以序列均值作为补充值替代缺失值。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 难治性癫痫的中医辨证 将难治性癫痫各证型的所有症状进行频数统计，所得结果显示：突然昏仆、四肢抽搐所占比例高达98%，其后依次为健忘、舌红、乏力、白苔、动作迟钝、心烦、虚脉、神疲、细脉等。其中，突然昏仆、四肢抽搐是癫痫发作时的常见症状，出现频率高与所研究疾病相关。依据前期的研究［8-9］应用判别分析和聚类分析的统计学方法将难治性癫痫中医证候进行4分类，即肝郁痰凝证、心脾两虚证、肾虚精亏证、气滞血瘀证。依据变量前的系数分别筛选出对各个证型贡献度最大的主要症状：肝郁痰凝证为：抑郁、易怒、口干、急躁、口黏、身体困重、腻苔。心脾两虚证：乏力、易恐、畏寒、齿痕舌。肾虚精亏证：健忘、动作迟钝、腰酸、形体痿软。气滞血瘀证：唇紫、舌暗、弦脉。依据八纲辨证的方法将4个证型按虚证实证分类，其中肝郁痰凝证、气滞血瘀证属于中医的实证范畴；心脾两虚证、肾虚精亏证属于虚证范畴。

2.2 一般资料分析组间平衡性检验 见表1。各证型之间病程、年龄、性别均无明显差异，即各证型之间病程、年龄、性别指数均匹配。

表1 一般情况比较

2.3 虚证、实证与EEG的关系 见表2。虚证和实证的难治性癫痫脑电波有明显区别（P＜0.01）。其中实证以尖波、棘波、快波为主，虚证以慢波为主。

表2 各证型患者异常脑波情况n（%）

2.4 虚证、实证与血清NGF、BDNF的关系 见表3。对虚、实二证与血清NGF和BDNF进行两独立样本t检验，其中血清NGF的统计结果显示，虚证和实证两者之间有明显差异（P＜0.05），而BDNF的结果差异无统计学意义（P＞0.05）。因此，血清NGF可区别难治性癫痫的虚实两证，且虚证患者的NGF水平明显低于实证患者。

表3 各证型与血清NGF、BDNF水平比较（pg/mL，±s）

表3 各证型与血清NGF、BDNF水平比较（pg/mL，±s）

证型 n NGF BDNF实证 34 572.23±82.73△1262.98±212.52虚证 14 515.10±101.15 1197.37±140.28

3 讨 论

难治性癫痫除了具备癫痫的发作特点之外，还具有发作频率高、药物难以控制等特点，并且常合并出学习记忆功能受损，严重影响其生活质量。因此，对难治性癫痫患者的发病及其对于记忆能力减退等方面的相关研究对于促进和完善癫痫的个体化的整体治疗、改善难治性癫痫患者的生活质量具有重要的临床意义。

难治性癫痫在中医学中属于“癫疾”“痫证”范畴。中医学认为，癫痫系由先天因素和后天因素相互作用，导致风阳、痰浊、瘀血蒙闭清窍，气机逆乱，脑神失用所致。癫痫病位在脑，但涉及肝、脾、肾、心等脏腑。目前依据临床实际诊疗以及前期研究［8-9］将难治性癫痫分为4个证型：肾虚精亏、肝郁痰凝、心脾两虚、气滞血瘀。其中肾虚精亏证和心脾两虚证属于虚证；肝郁痰凝证和气滞血瘀证属于实证。这种分类法是中医辨证体系中最易辨识的一组二分类辨证方法。

近些年来对于中西医病证结合的相关研究越来越多。其中包括了探索疾病的辨证与客观检查结果相关性的研究。对于难治性癫痫，EEG是最重要的、不可替代的方法之一。本研究的结果显示：在实证中脑电波多以尖、棘、快波为主，而虚证波以慢波为主。这一结果与马氏［10］对于小儿癫痫的临床观察结果一致。

从临床辨证来看，实证多以邪气盛，正气充为主者，从西医发病特点看，多属于强直发作或强直-阵挛性发作等。现代医学认为尖波和棘波的形成是由于各种因素（如神经元树突侧枝减少或消失，发生持续去极化；或神经元轴突侧枝抑制系统破坏）导致神经元兴奋性异常增高而致。这种神经元的兴奋增强与中医的邪正充盛，正邪交争的状态极为相似。癫痫虚证的脑电图表现为单独慢波或以慢波为主。此类患者素体虚弱，痰浊内伏；或反复发作，日久不愈，正气耗损者；亦有部分患者的癫痫发作虽可用药物控制，但仍造成严重的认知功能障碍者。此类患者经临床观察表现为抽搐无力、乏力、神疲、健忘、形体萎软、动作迟钝等各种虚证。现代医学认为慢波的形成因大脑受损伤神经元代谢降低，神经纤维传导速度减慢，反映了皮层机能低下，而这种机能低下与中医之虚证极为吻合。

另外，本研究对于患者血清检测结果显示：NGF对于难治性癫痫的中医实证和虚证有一定的判别作用。神经营养因子家族是一类由神经元、神经支配的靶组织或胶质细胞产生的能促进中枢和外周神经分化、生长和存活的活性蛋白质，包括NGF、BDNF、NT等［11］。其中，NGF是第一个被发现的神经营养因子，能诱导神经纤维定向生长，控制神经元存活数量，刺激胞体和树突发育，促进神经元分化、发育和轴突生长，对交感神经元和副交感神经元的损伤均有保护作用。有实验应用小剂量NGF治疗癫痫大鼠的空间学习记忆障碍，发现小剂量NGF无抗癫痫发作的作用，但能提升癫痫大鼠的学习能力及空间记忆能力［12］。将NGF应用于人上，也可以对海马区的神经元有保护作用［13］。另外，适量的重复性经颅磁刺激可降低大鼠海马中c-FOS表达，提高NGF表达，对癫痫造成的病理损伤具有神经保护作用［14］。以上论述说明癫痫的反复发作使大脑造成病理损伤，尤其是海马部位的损伤，通过一系列神经生理过程，从而NGF的表达减少，引起认知功能的减退。结合本临床观察NGF在虚证中明显低于实证，也就是说虚证中NGF的减少是难治性癫痫的发生过程中的一个重要因子。

通过本研究，可以得出以下结论，中医辨证分型与EEG和血清NGF存在着一定的关系。依据EEG结果可粗略判别出难治性癫痫的虚证和实证。另外，虚证患者的NGF明显低于实证，可能与其认知和记忆功能低下有关。本研究对中医辨证中的客观化指标具有实践意义，但其具体的机制尚待进一步研究。

［1］ 中华医学会神经病学分会癫痫与脑电图学组.成人癫痫诊断和药物治疗规范 （草案）［J］.中华内科杂志，2006，45（10）：875-877.

［2］ 周永，刘民，梁万年.癫痫流行病学研究进展［J］.中华流行病学杂志，2007，28（1）：92-94.

［3］ 樊春秋，贾建平，黄小钦，等.难治性癫痫 60例临床分析［J］.中风与神经疾病杂志，2007，24（5）：555-557.

［4］ 王学峰.难治性癫痫的诊治进展［J］.临床内科杂志，2004，21（9）：590-593.

［5］ 国家中医药管理局．中医病证诊断疗效标准［M］．南京：南京大学出版社，1995：19-25.

［6］ 国家技术监督局．中华人民共和国国家标准：中医临床诊疗术语证候部分［M］．北京：中国标准出版社，1997：1-12.

［7］ 邓铁涛，郭振球.中医诊断学［M］.5版.上海：上海科学技术出版社，1984：99-104.

［8］ 黄小波，张国君，王晓飞，等.难治性癫痫中医证候的判别分析［J］.中华中医药杂志，2012，27（12）：3072-3076.

［9］ 黄小波，张国君，陈文强，等.难治性癫痫中医证候聚类分析［J］.中国中医药信息杂志，2011，18（12）：24-26.

［10］马融，张喜莲.小儿癫痫的辨证分型与脑电图检测的关系［J］.北京中医，2001，20（5）：10-12.

［11］Zaal Kokaia，Johan Bengzon，Madis Metsis，et al.Coexpression of neurotrophins and their receptors in neurons of the central nervous system［J］.Neurobiology，1993，90（7）：6711-6715.

［12］刘宝军，裴斐，李继华，等.低浓度神经生长因子对癫痫大鼠空间学习记忆能力的影响及机制研究［J］.循环医学，2013，23（2）：28-30，33.

［13］方琼，陈燕惠.神经生长因子对难治性癫痫儿童脑海马痫性放电区神经细胞的影响［J］.中国当代儿科杂志，2011，13（3）：236-239.

［14］宋毅军，田小冰，李鑫，等.rTMS对颞叶癫痫大鼠海马c-FOS和NGF表达的影响［J］.天津医药，2011，39（1）：50-52.

Study on the Relationship Between TCM Deficient and Excess Syndrome of Intractable Epilepsy and EEG as Well as NGFs

WU Xiling，CHEN Wenqiang，HUANG Xiaobo，et al.Xuanwu Hospital，the Capital Medical University，Beijing 100053，China

Objective：To investigate the relationship between deficiency and excess syndrome of TCM syndrome differentiation and intractable epilepsy and EEG as well as NGFs.Methods：52 cases of patients with intractable epilepsy were collected and differentiated with diagnostic methods of TCM.Then the video result of EEG and NGFs data of serum were recorded.Results：TCM syndromes of intractable epilepsy are divided into the syndrome of stagnation of liver qi and phlegm，syndrome of qi stagnation and blood stasis，syndrome of deficiency of heart and spleen，deficiency of the kidney essence deficiency.The former two belong to excess syndrome，and the latter two belong to deficiency syndrome.Results：of EEG showed that there was obvious difference between the deficiency and excess syndrome in brain waves，with statistical difference（P＜0.01）.There was discrepancy in serum NGF between deficiency syndrome and excess syndrome，with statistical difference（P＜0.05），while NGF of deficiency syndrome patients was lower than that of excess syndrome patients.Conclusion：On the basis of the EEG，we can roughly distinguish syndromes of intractable epilepsy.Excess syndrome shows sharp spike and fast waves，while deficiency syndrome shows slow waves.NGF of Deficiency syndrome is significantly lower than that of excess syndrome，which may be related to the memory and cognitive dysfunction.

Intractable Epilepsy；Excess syndromes；Deficiency syndromes electroencephalogram；Nerve growth factor

R742.1

A

1004-745X（2015）07-1156-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.07.010

2015-04-02）

首都医学发展基金（SF-2007-Ⅲ-18）；北京市中医药科技项目（JJ 2009-036，JJ 2011-022，QN2014-10）

△通信作者（电子邮箱：huangxiaobo@xwh.ccmu.edu.cn）