对甲氧基苯甲醇的合成工艺研究

沈超颖

（江苏省徐州医药高等职业学校，江苏徐州，221116）

对甲氧基苯甲醇广泛应用于香草配制、食用香精、有机溶剂等领域，还用于合成抗早产药利托君的中间体β－（对甲氧基苯乙胺）的原料，又称4－甲氧基苯甲醇、对甲氧基苄醇，因具有略带甜味的茴香香味，也称大茴香醇。目前工业上常用的生产工艺是用大茴香醛还原制得，将大茴香和甲醛、氢氧化钠在乙醇溶液中发生康尼查罗反应，生产对甲氧基苯甲醇，然后进行常压蒸馏，用苯萃取油层，加乙酸酸化，再用碳酸氢钠中和至弱碱性，水洗至中性，用蒸馏法回收苯，剩余物进行减压蒸馏，得到对甲氧基苯甲醇［1］。此法合成温度要求高，操作复杂，安全性低［2］。

本文以重要中间体对羟基苯甲醛为原料，分别通过烷基化、还原工艺合成对甲氧基苯甲醇。该法操作易控、反应条件要求低、原料和辅料价廉易得、产率高，适合放大生产。

1 实验部分

1.1 原料和辅料

对羟基苯甲醛（4－羟基苯甲醛，自制，≥97.4%）；硫酸二甲酯（CP级，山东兴辉化工有限公司）；硼氢化钠（CP级，南通鸿志化工有限公司）；氢氧化钠（CP级，淄博环拓化工有限公司）；二氯甲烷（CP级，淄博天德研究所）。

1.2 主要仪器

四口烧瓶（1000mL，嘉兴市盛德化工有限公司）；电子天平（FA2004N型，上海菁华集团公司）；全自动视频熔点仪（MP420，济南海能仪器股份有限公司）；高效液相色谱仪（Agilent1200，美国安捷伦公司）。

1.3 合成工艺

以对羟基苯甲醛为原料，与硫酸二甲酯在碱性条件下烷基化，生成的对甲氧基苯甲醛在硼氢化钠作用下还原，生成对甲氧基苯甲醇。

1.4 操作步骤

1.4.1 对羟基苯甲醛的烷基化

四口烧瓶分别安装温度计、球形冷凝管、搅拌器，逐个加入61g对羟基苯甲醛和400g水，在30～35℃下，一边搅拌一边滴加73g 30%的氢氧化钠水溶液（使反应体系呈碱性），然后滴加65g硫酸二甲酯，维持恒温并搅拌反应3h，分出有机相和水相，水相分别用50mL二氯甲烷萃取3次，与有机相合并，用无水碳酸钾干燥，过滤得滤液，蒸发除去二氯甲烷，减压蒸馏得61.6g对甲氧基苯甲醛，含量97.7%，产率88.5%。

1.4.2 对甲氧基苯甲醛的还原

四口烧瓶分别安装温度计、球形冷凝管、搅拌器，逐个加入200g水、61.6g对甲氧基苯甲醛，冷却至5℃，分3批加入7.5g NaBH4，控温在30～35℃，连续反应3h，滴加10%盐酸调节pH值＝6左右（酸性），分出有机相和水相，水相分别用50mL二氯甲烷萃取3次，与有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤得滤液，蒸发除去二氯甲烷，减压蒸馏得56.4g对甲氧基苯甲醇，含量98.4%，产率90.2%。

1.5 分析方法

高效液相色谱法分析［4］。考虑到中间产物和产品的沸点较高（≥150℃），选用高效液相色谱法分析，相关系数0.9999，u＝1mL/min，λ＝247nm（紫外）。

2 结果与讨论

2.1 对羟基苯甲醛的烷基化

烷基化试剂常用硫酸二甲酯和碘甲烷［5］，由于碘甲烷价格昂贵，且反应条件要求严格，作者选用硫酸二甲酯作为烷基化试剂。

对羟基苯甲醛的烷基化是在碱性条件下进行的，因而氢氧化钠必须保持过量，以保证反应向右进行，同时有利于硫酸二甲酯的甲基释放，提高甲基化速度，减少环境污染。控制氢氧化钠与硫酸二甲酯的摩尔比为1.0－1.1之间，过量的氢氧化钠可以中和反应中生成的硫酸烃酯。实验研究了硫酸二甲酯与对羟基苯甲醛的最佳摩尔比进行了研究，结果如表1。

表1 硫酸二甲酯与对羟基苯甲醛的摩尔比对产率的影响

所以，控制硫酸二甲酯与对羟基苯甲醛的摩尔比为1.02－1.04之间，可获得较高产率。

2.2 对甲氧基苯甲醛的还原

对甲氧基苯甲醛的还原常用四氢化锂铝、硼氢化钠等。四氢化锂铝价格较高，且还原要求无水条件，并需用氮气保护，操作难度大，故作者选用硼氢化钠作为催化剂。溶剂一般用甲醇或水，以甲醇为溶剂的反应时间虽然较短，但溶剂回收的难度相对较大，产品的产率较低（88.3%）；以水为溶剂的反应时间虽然略长，但溶剂回收难度相对较小，产品的产率较高（90.2%）。溶剂的选择对还原反应的影响见表2。

表2 溶剂对对甲氧基苯甲醛还原的影响

3 结论

本文以对羟基苯甲醛、硫酸二甲酯为原料，通过烷基化、还原两步反应合成对甲氧基苯甲醇，控制烷基化反应在碱性条件下进行，硫酸二甲酯与对羟基苯甲醛的摩尔比控制在1.02～1.04之间，还原反应选用水作为反应溶剂，并选用硼氢化钠作为催化剂，操作条件温和，对甲氧基苯甲醇的含量为98.4%，总产率为79.8%。该合成工艺操作简单、原料价格优势明显、成本可控，适合工业化放大生产。

［1］徐保明，付松，李龙腾，等.无水溶剂化法合成4－甲氧基苯甲醛的新工艺研究［J］.化学世界，2011，（3）：162－165.

［2］Osu Motomasa，Suzuki Mikio，Tokumaru Toru，et al.Preparation of p－methoxybe－nzaldehyde，useful as a pharmaceutical and agruchemical intermediate［P］.Jpn.Kokai.62 298546 ［87 298564］1987.

［3］陈银南.对甲氧基苯甲醛的气象色谱分析［J］.安徽化工，1998，93（3）：38－40.

［4］Chen－Lu Zhang，Ye－Hong Qiu，Xin－Fu Pan.First total synthesis of an analogue of montbretyl 12－methyl eher［J］.Journal of Chemical Research，2004，3：232－233.

［5］石玉香，王春林，林枫玲.对甲氧基苯甲醛合成新工艺［J］.应用化工，2001，30（2）：22－24.