聚乙二醇α—2a干扰素在健康人体中的药代动力学研究

毕京峰++++++刘佳++++++周渝霞++++++周芃++++++朱真珍++++++王敏++++++段锋++++++魏振满

[摘要] 目的 探索聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）在中国健康受试者中的药代动力学特点。 方法 选择10例健康受试者，每名受试者皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a 180 μg，然后分别于给药前30 min（0 h）、给药后6、9、12、15、24、48、72、96、120、144、168、192、240、288、336 h于肘静脉取血5 mL，进行药代动力学分析。 结果 共有9名受试者完成试验。曲线下面积AUC（0～t）为（1.69±0.61）mg/L×h，变异系数为36.00%，其中男性AUC（0～t）为（1.76±0.49）mg/L×h，女性AUC（0～t）为（1.55±0.91）mg/L×h；AUC（0～∞）为（1.82±0.62）mg/L×h，变异系数为33.98%，其中男性AUC（0～∞）为（1.66±0.47）mg/L×h，女性AUC（0～∞）为（1.55±0.91）mg/L×h；终末半衰期（t1/2z）为（60.24±20.29）h，变异系数为33.67%，其中男性t1/2z为（59.66±17.28）h，女性t1/2z为（61.39±29.93）h；达峰时间（Tmax）为（77.33±23.32）h，变异系数为30.16%，其中男性Tmax为（80.00±24.79）h，女性Tmax为（72.00±24.00）h；达峰浓度（Cmax）为（10.10±3.70）μg/L，变异系数为36.60%，其中男性Cmax为（10.88±3.63）μg/L，女性Cmax为（8.53±4.03）μg/L。 结论 ①聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣）符合二室模型特征。②AUC、t1/2z、Tmax、Cmax等参数与国外文献记录无明显差异。③药代动力学参数在男女不同性别之间无明显差异。④药代动力学参数的个体间变异系数较大，提示临床用药实施个体化治疗的必要性。

[关键词] 聚乙二醇α-2a干扰素；临床研究；药代动力学

[中图分类号] R969.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（a）-0093-04

干扰素-α和干扰素-β是治疗病毒性肝炎（乙型及丙型肝炎）公认有效的治疗药物[1-3]。其临床治疗优势是耐药率低，但也有两个主要缺点：一是不良反应较多，给患者带来一定的痛苦，客观上降低了该药的临床依从性[1]；二是临床有效率偏低，个体差异较大，部分患者疗效不理想，对医患双方的治疗信心产生了消极影响。因此，及时掌握患者个体的药代动力学参数，设计或调整给药方案，实现个体化给药，是提高干扰素临床抗病毒疗效，促进干扰素临床应用的有效途径之一。鉴于目前聚乙二醇干扰素（派罗欣）已经是治疗病毒性肝炎的临床常用药物，笔者于2013年1月～2014年8月针对该药开展群体药代动力学研究，以期为临床合理用药提供参考依据。本健康人体药代动力学研究即是作为群体药代动力学模型的建模基础而开展的。本研究通过解放军第三〇二医院医学伦理委员会的批准。现将内容报道如下：

1 材料与方法

1.1 样本量

参考新药药代动力学研究对样本量的一般要求，本研究拟纳入10例健康受试者。

1.2 纳入标准

①年龄18～45岁；②体重指数（BMI）19～24 kg/m2；③育龄妇女尿妊娠试验阴性、近半年内无妊娠计划且采取有效避孕措施者；④常规体检、生命体征、血常规、尿常规、乙肝表面抗原（HBsAg）、抗-丙肝病毒（HCV）、抗-艾滋病毒（HIV）、血生化检查、凝血指标、胸部X线片、12导联心电图等检查各项指标正常或没有临床意义上的异常，无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；⑤自愿参加本试验并签署知情同意书者。

1.3 排除标准

①哺乳期、妊娠期妇女；②重要脏器原发性疾病者或躯体残障者；③明确的过敏性病史，包括药物过敏或药物变态反应史；④习惯性用药，包括中草药或入院前两周内使用过可能影响试验结果的药物；⑤嗜烟酒者和药物滥用者；⑥在以往3个月内参加过任何药物临床试验（作为受试者），正在应用其他预防或治疗药物者；⑦参加试验前3个月内献血者；⑧研究者认为具有其他不适宜参加本试验因素的受试者。

1.4 试验药物

Pegasys？誖聚乙二醇干扰素α-2a，由Hoffmann-La Roche公司生产，规格：每瓶含180 μg/mL，批号：SH0166。

1.5 给药方法

皮下注射，180 μg，注射部位为腹部皮下，每名受试者只给药1次。

1.6 试验周期

本研究自开始给药，共观察14 d，第14天进行全面体检，对于异常有临床意义的指标1周后进行计划外随访。

1.7 血液样本采集及处理

受试者于给药前1 d晚17∶00前入院，清淡饮食。分别于给药前30 min（0 h）、给药后6、9、12、15、24、48、72、96、120、144、168、192、240、288、336 h于肘静脉取血5 mL，共采血16次，离心（3000 r/min）分离血清，置-70℃冰箱中保存待测。

1.8 血清药物浓度检测

采用酶联免疫吸附实验法（ELISA）测定血清样本中的血药浓度，试剂盒为Human IFN-alfa Platinum ELISA试剂盒（BMS216/BMS216TEN，eBiosciences公司）。

在Human IFN-alfa单克隆抗体96孔板中，首先加入2次洗涤液进行活化，然后双复孔上样，在室温下孵育2 h，袪除杂质后，向每孔中加入辣根过氧化物酶标记的Human IFN-alfa单克隆抗体，继续在室温下孵育2 h后，将多余的辣根过氧化物酶标记的单克隆抗体洗去，加入显色底物，待底物与酶标单克隆抗体反应显色后，应用450 nm/630 nm双波长测定吸光值。

1.9 安全性评价

于筛选期给药后第2、4、7、14天进行体格检查；于给药前、给药后6、9、12、15 h，及第2～14天每日早上8∶00测生命体征，在此基础上，于给药后3 h，第1、2天午餐及晚餐前需要单独测量体温；试验期间每天进行血常规检查；于筛选期及给药后第2、7、14天进行尿常规检查及血生化检查；于筛选期及第14天出组时检查十二导联心电图及凝血常规。从受试者签署知情同意书开始，整个试验过程随时记录不良事件及合并用药情况。

1.10 统计分析

1.10.1 人口统计学及其他基线特征 提供所有入组受试者的背景资料和人口统计学资料，包括年龄、性别、身高、体重、BMI等，连续变量应提供例数、均数和标准差。

1.10.2 药代动力学分析 应用DAS 2.0药代动力学分析软件进行统计分析，获得血清药代动力学参数，包括曲线下面积（AUC）（0～t）、AUC（0～∞）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、经过生物利用度校正的清除率（CL/F）、末端消除速率常数（λz）、经过生物利用度校正的表观分布容积（Vd/F）等。

2 结果

2.1 受试者入组情况

本研究入组10例合格受试者，其中男性受试者6例，女性受试者4例。

2.2 受试者完成试验情况

给药前，1例女性受试者因未与家人充分沟通，遭父母反对而退出本试验。因此，本研究实际完成试验9例，其中包括男性受试者6例，女性受试者3例。

2.3 人口学情况

所有9例受试者，年龄（25.6±2.47）岁，身高（165.24±3.92）cm，体重（59.48±4.85）kg，BMI（22.38±1.08）kg/m2，均符合纳入标准。

2.4 药代动力学分析结果

2.4.1 受试者血药浓度-时间曲线 经分析，聚乙二醇干扰素α-2a单次注射180 μg平均血药浓度-时间曲线符合二室模型特征。9例受试者血药浓度-时间曲线见图1、2。

2.4.2 不同性别受试者血药浓度-时间曲线 经分析，聚乙二醇干扰素α-2a单次注射180 μg，不同性别平均血药浓度-时间曲线均符合二室模型特征。不同性别受试者血药浓度-时间曲线见图3、4。

2.4.3 药代动力学参数 表1提供了单次注射180 μg聚乙二醇干扰素α-2a后的AUC、t1/2z、Tmax、Cmax等参数，同时可以看出，上述参数在男女不同性别间无明显差异。见表1。

2.5 不良事件情况

本研究中，所有受试者均发生了不良事件，共报告44人次，单人最多报告10次不良事件，最少报告2次不良事件。其中，有7人次报告了发热不良事件，8人次报告了头痛，7人次报告了中性粒细胞降低，4人次报告了白细胞降低，2人次报告了恶心，2人次报告了头晕，2人次报告了肌肉酸痛，2人次报告了尿蛋白异常，2人次报告了尿酮体异常，1人次报告了乏力，1人次报告了纳差，1例报告了发冷，1人次报告了腹部隐痛，1人次报告了腰痛，1人次报告了双眼刺痛，1人次报告了碱性磷酸酶（ALP）异常，1人次报告了血钾异常。

3 讨论

现有研究表明，干扰素具有显著的抗病毒作用，此外，还具有免疫调节、激活自然杀伤细胞（NK）细胞、抗增殖等多种生物活性[56]。干扰素一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三型[7]。干扰素Ⅰ型是主要的抗病毒与调节因子，包括干扰素-α和干扰素-β[8]。多项研究证实干扰素-α对乙型和丙型肝炎具有良好的临床疗效[9-12]。

从药代动力学特征的角度，干扰素可分为短效和长效两种，文献报道，未经PEG化的干扰素在体内的消除半衰期约为5.1 h，聚乙二醇干扰素α-2a的消除半衰期可以达到80 h（50～140 h）[13]。本研究中，聚乙二醇干扰素α-2a单次注射180 μg平均血药浓度-时间曲线符合二室模型特征，消除半衰期为60.24 h（35.81～94.31 h），根据其分布范围，本研究结果与文献报道结果无明显差异，另外，本研究中，男女受试者的消除半衰期分别为59.66 h及61.39 h，提示聚乙二醇干扰素α-2a的药代动力学特征无明显的性别差异。

多个文献报道，血药浓度较大的个体间差异是干扰素类药物的主要特征[14-15]，近期的一项研究发现，聚乙二醇干扰素α-2a的机体暴露变异高达48%[16]，本研究中聚乙二醇干扰素α-2a的机体暴露变异为36.00%，提示临床用药实施个体化治疗的必要性。

在安全性评价方面，本研究发现，干扰素的常见不良反应包括头痛、发热等流感样症状，以及白细胞减少及中性粒细胞等骨髓抑制症状，这与目前的文献报道是一致的[17]。

综上所述，聚乙二醇干扰素α-2a单次注射180 μg平均血药浓度-时间曲线符合二室模型特征；AUC、t1/2z、Tmax、Cmax等参数与国外文献记录无明显差异；药代动力学参数在男女不同性别之间无明显差异。另外，鉴于该药药代动力学参数的个体间变异系数较大，应通过进一步开展群体药代动力学和（或）群体药效学研究，实现临床用药的个体化。

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