利拉鲁肽联合二甲双胍治疗初发肥胖2型糖尿病临床疗效观察

孙寿广，刘金婷，王雪梅（天津市宁河县医院内分泌科，天津 301500）

2型糖尿病主要病因是胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足所引起的葡萄糖、蛋白质以及脂肪代谢紊乱综合征。近年来，随着我国经济的不断发展以及生活方式的改变，其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁着人们的健康和生活质量。二甲双胍是治疗2型糖尿病的基础药物之一，能有效降低胰岛素抵抗和减轻体重，利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，可促进葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，增强胰岛素的敏感性，改善胰岛β细胞功能，并促进胰岛β细胞的增殖。本研究以初诊肥胖型2型糖尿病患者为研究对象，给予利拉鲁肽联合二甲双胍治疗，对初发肥胖2型糖尿病有较好的疗效和安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2012年1月～2013年6月我院内分泌科门诊初诊肥胖2型糖尿病患者80例，均符合中国糖尿病指南2010版诊断标准，男45例，女35例，年龄20.0～58.0岁，平均（38.6±3.2）岁。BMI为28～32 kg/m2；空腹血糖（FBG）＞7.8 mmol/L，糖化血红蛋白（HbAlc）＞8%。所有患者入选前从未接受降糖、降脂或胰岛素治疗，排除1型糖尿病、糖尿病酮症、肝肾功能不全及以及严重的心血管疾病，并定期复查肝肾功能。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法：所有患者用药期间均接受糖尿病相关知识教育，生活方式干预，在此基础上给予二甲双胍（商品名：格华止，中美上海施贵宝制药有限公司），0.5 g/次，口服，3次/d，加用利拉鲁肽（商品名：诺和力，丹麦诺和诺德公司）0.6 mg/d起始，1周后根据血糖及胃肠道耐受情况调整为1.2 mg或1.8 mg，皮下注射，1次/d。如治疗期间有发生低血糖者，适当降低用药剂量。

1.3 观察项目：治疗前和治疗后每周由专人测量患者的体重、身高，并采血检测空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）、餐后2 h血糖（2 hBG）、同时计算体重指数（BMI）和胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），每12周测1次糖化血红蛋白（HbAlc），同时记录患者治疗过程中出现的不良反应及低血糖事件。

1.4 统计学处理：使用SPSS 13.0对各项资料进行统计、分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗后12周、24周患者的BMI、HOMA-IR、2 hBG、FBG、HbAlc均较治疗前有所下降，结果差异有统计学意义（P＜0.05），治疗24周与治疗12周时比较，BMI、HOMA-IR、2 hBG、FBG、HbAlc进一步下降，结果差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。治疗期间胃肠道不良反应8例，随着治疗时间的延长，可逐步缓解，对治疗疗程无影响，无出现心血管系统不良反应，无严重肝肾功能损害发生，3例出现低血糖事件，其中1例和患者过度节食有关。但低血糖均不严重，可以自行进食纠正。

3 讨论

GLP-1是食物经过肠道时刺激肠道L细胞分泌的一种肠肽类激素。GLP-1具有促进胰岛素合成和分泌、抑制B细胞凋亡、促进β细胞增殖和新生、抑制胰升糖素分泌、减少食欲、延缓胃排空、增强外周组织葡萄糖利用和减少肝糖输出等生理作用[1]。然而天然GLP-1半衰期很短，仅为1～2 min，如果应用于临床则需持续输注以维持血药浓度，故很难直接用于治疗2型糖尿病[2]。利拉鲁肽是一种新型长效GLP-1类似物，是将GLP-1第34位赖氨酸替换为精氨酸，并在第26位增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，经过修饰后，利拉鲁肽既保持了与天然GLP-1高达97%的同源性，又通过与白蛋白结合以及分子间自联，抵抗DPP-4的降解，体内及体外实验均证实，利拉鲁肽保留了GLP-1的各种生理作用和治疗优势，其半衰期为13 h，作用时间超过24 h，1次/d，注射即可达到降糖目的[3]。在本研究中，治疗后的FBG、2 hPBG、HbA1C、HOMA-IR与治疗前对比均明显降低，显示利拉鲁肽联合二甲双胍降糖效果显著，同时能够显著改善胰岛素抵抗，且通过治疗24周与治疗12周时比较显示上述疗效随治疗时间延长更加显著。治疗期间有8例出现了胃肠道反应，主要表现为恶心、呕吐，均发生在用药第1～2周，随随治疗时间的延长，可逐步缓解，对治疗疗程无影响。3例出现低血糖事件，其中1例和患者过度节食有关。低血糖均不严重，可以自行进食纠正，由于利拉鲁肽刺激胰岛素分泌具有高度的葡萄糖依赖性，当低血糖发生时，利拉鲁肽对胰高血糖素的抑制作用减弱，因此，与传统降糖药物相比，低血糖发生率较低，在降低体重方面，治疗前后BMI显著地下降，上述结果与LEAD系列研究结果较为相似[4-8]。二甲双胍作为经典的糖尿病治疗药物，已被AACE等国际糖尿病治疗指南推荐为2型糖尿病一线用药，Jendle等研究显示利拉鲁肽联合二甲双胍治疗方案在改善HbAlc的同时明显降低患者体重，且86%的体重下降归因于脂肪组织的减少，尤其是腹部内脏脂肪，对改善糖尿病患者胰岛素抵抗有较大的帮助[9]。本项研究显示，二甲双胍联合利拉鲁肽在降低初发肥胖2型糖尿病患者体重方面具有显著地疗效，治疗24周比治疗前体重平均减少2.6 kg。综上所述，利拉鲁肽联合二甲双胍用于治疗初发肥胖的2型糖尿病患者疗效显著，能够有效降低和控制血糖及HbAlc水平，改善胰岛β细胞功能，能显著减轻体重，低血糖事件发生极少，用法和剂量调整简便，安全可靠，值得在临床上推广应用。

表1 80例患者治疗前后血糖、HbAlc、HOMA-IR和BMI的比较（± s ）

表1 80例患者治疗前后血糖、HbAlc、HOMA-IR和BMI的比较（± s ）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与治疗12周比较，②P＜0.05

时间 FBG（mmol/L） 2hBG（mmol/L） HbA1c（%） BMI HOMA-IR治疗前 10.28±1.30 13.9±4.20 9.82±2.01 30.2±4.6 3.23±0.46治疗12周 8.12±1.24① 10.72±1.42① 8.14±1.22① 28.1±2.6① 2.24±1.08①治疗24周 7.26±1.05①② 9.52±1.53①② 7.21±1.32①② 27.8±2.4①② 1.24±0.68①②

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