吉非替尼联合全脑放疗与替莫唑胺联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的对比研究*

黄睿 张锡泉 杨小刚

（江西省人民医院 南昌330006）

非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑转移的发生率非常高，有接近一半的患者在其疾病的某一阶段会出现脑转移。由于血脑屏障的存在，全身化疗对于脑转移病灶的作用非常有限，全脑放疗是脑转移传统治疗，也是到目前为止最基本的治疗方法。替莫唑胺（TMZ）是一种新型咪唑四嗪类口服抗肿瘤药物，鉴于其易透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度，口服治疗脑转移瘤的有效率为0～20%，研究发现其他化疗药物与全脑照射联合治疗伴脑转移瘤的有效率均没有TMZ与全脑照射联合高。目前有不少临床研究报道单独使用吉非替尼对于NSCLC脑部转移病灶有效，吉非替尼与放疗有协同作用。本研究目的在于对比研究吉非替尼联合全脑放疗与替莫唑胺联合全脑放疗治疗NSCLC脑转移的疗效及安全性。现报告如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我科于2009年6月～2013年4月收治的非小细胞肺癌脑转移患者20例纳入本研究，其中男13例，女7例；年龄45～73岁，平均58岁。入组标准：组织学或细胞学确定的NSCLC；CT或MRI提示有脑部转移；脑转移病灶≥2个，或者仅为1个但不适合行外科手术或立体定向放射外科（SRS）治疗；从未进行过脑部放疗；从未接受过抑制EGFR的靶向治疗；KPS评分≥80分，肝肾功能无严重损害，血常规及心功能基本正常，且预计生存期＞3个月。随机分为A组与B组各10例，两组一般资料比较，差异无统计学意义，P＞0.05，具有可比性。

1.2 研究方法 A组（10例）：同步使用吉非替尼联合全脑放疗，口服吉非替尼250 mg/d两周+全脑放疗30 Gy/10次；B组（10例）：同步使用替莫唑胺联合全脑放疗，替莫唑胺75 mg/（m2·d）（周一至周五，周末不服，放疗前2 h口服）+全脑放疗30 Gy/10次。全脑放疗：3 Gy/次，5次/周，总剂量30 Gy/10次，采用6 MV光子线。同时根据血象变化及时给皮下注射G-CSF升白细胞治疗。

1.3 疗效评价

1.3.1 实体肿瘤客观疗效评定 依据头颅强化CT或MRI检查结果评估两组患者在第2、4、6个疗程末肿瘤客观疗效。采用WHO制定的实体肿瘤对化疗敏感性的评判标准：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD），以 CR＋PR 为治疗有效。分别随访计算两组6个月及9个月无进展生存率，进行统计学分析。

1.3.2 安全性评价 包括恶心、呕吐、白细胞下降及所有不良事件、严重不良事件的记录和评价。

1.4 统计学方法 应用统计软件SPSS10.0进行统计学分析，具体分析方法有t检验，χ2检验。P＜0.05示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 A组总有效率为90%，B组总有效率为100%，P＞0.05，差异无统计学意义；但A组完全缓解率为60%，B组为90%，P＜0.05，差异有统计学意义。见表1。

表1 两组疗效比较 例（%）

2.2 两组6个月及9个月无进展生存存活率比较A组相对B组6个月及9个月无进展生存存活率均更低，差异有统计学意义，P＜0.05。见表2。

表2 两组6个月及9个月无进展生存存活率比较 例（%）

2.3 安全性评定 两组均未发生与药物相关的严重不良事件，说明两组耐受性均较好。但B组恶心、呕吐及白细胞下降较A组明显增多，有统计学差异，P＜0.05。见表 3。

表3 两组恶心呕吐及白细胞下降比较 例（%）

3 讨论

NSCLC患者脑转移的发生率非常高，有接近一半的患者在疾病的某一阶段会出现脑转移。脑转移的危害很大，脑部转移瘤所引起的神经系统症状会使患者的生活质量下降。脑转移的传统治疗方法有：全身化疗：由于血脑屏障的存在，全身化疗对于脑转移病灶的作用非常有限；全脑放疗：是脑转移传统治疗，但NSCLC脑转移的传统疗效一般，有效率有待提高。提高有效率的途径包括：改变放疗的剂量分割模式和/或总剂量，采用外科手术或者立体定向放射外科配合全脑放疗；提高局部有效率的途径有：SRS或手术治疗，但NSCLC脑转移患者大多数表现为脑部多发病灶，因此可从中获益病例不多。使用放疗增敏剂或联合应用化疗：目前已有不少采用不同药物与放疗联合治疗脑转移的研究报道，但最终结果也不十分令人满意。

替莫唑胺系一种新型咪唑四嗪类口服抗肿瘤药物，作用于肿瘤细胞分裂的各个时期，它的细胞毒性源于其对肿瘤细胞碱基的强甲基化作用。鉴于其易透过血脑屏障进入脑脊液，在中枢神经系统达到有效的药物浓度，因此对脑部肿瘤特别是脑胶质瘤有较好的治疗效果，口服治疗脑转移瘤的有效率为0～20%，研究发现其他化疗药物与全脑照射联合治疗伴脑转移瘤的有效率没有TMZ与全脑照射联合高。吉非替尼可以治疗脑转移灶的推理：相比于传统的化疗药物，吉非替尼具有更小的分子量和更强的细胞渗透性。动物试验表明，用C14标记的吉非替尼可以进入小鼠的正常脑组织，吉非替尼通过口服给药的方法对于脑部肿瘤的抑制和杀伤作用也在动物试验中得到证实。目前有不少临床研究报道单独使用吉非替尼对于NSCLC脑部转移病灶有效，吉非替尼与放疗的协同作用，抑制EGFR功能就有可能增加放射治疗的敏感性。分子靶向药物与全脑放疗同步使用的临床研究：一项在中国人群中进行的同步应用吉非替尼和全脑放疗治疗NSCLC脑转移患者的单臂Ⅱ期临床研究显示对脑部病灶的有效率高达81%[1]，脑转移是否配合化疗或者分子靶向药物治疗目前尚有争议[2]。本研究对比研究了吉非替尼联合全脑放疗与替莫唑胺联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的疗效，发现两组安全性均良好，两组均对肺癌脑转移有效。但替莫唑胺联合全脑放疗有更高的完全缓解率及更长的无进展生存时间，不良反应虽然较吉非替尼大，但可耐受。治疗非小细胞肺癌脑转移替莫唑胺联合全脑放疗比吉非替尼联合全脑放疗可能更有优势。将来我们将进一步探索对病理类型与吸烟状态分层研究，根据条件探索性检测原发或颅外转移病灶EGFR基因的拷贝数和突变状态，确定病理类型与吸烟状态及分子生物学指标是否可以预测吉非替尼参与治疗NSCLC脑转移病灶的有效性。

[1]Ma S，Xu Y，Deng Q，et al.Treatment of brain metastasis from non-small cell lung cancer with whole brain radiotherapy and Gefitinib in a Chinese population [J].Lung Cancer，2009，65(2)：198-203

[2]Drappatz J，Wen PY.Chemotherapy and targeted molecular therapies for brain metastases[J].Expert Rev Neurother，2006，6(10)：1 465-1 479