5-溴-7-氮杂吲哚的合成工艺研究

李铮铮，龙飞飞，施海风，滕大为

(青岛科技大学 化工学院，山东 青岛 266042)

7-氮杂吲哚是一类重要的杂环化合物，在结构上与吲哚、嘌呤类似［1］，它的衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，从而具有潜在的生物和药用价值，因而在医药研究上被广泛应用［2-3］。5-溴-7-氮杂吲哚是本课题组研制新型抗肿瘤药物的重要中间体，虽然已经有多种氮杂吲哚及其衍生物合成方法的报道，但至今对5-溴-7-氮杂吲哚的合成国内未见报道。

国外文献报道的5-溴-7-氮杂吲哚的合成主要有2 种方法。文献［4］以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、耦合、关环而成。该路线操作繁杂，需大量使用溴素，反应不易控制，产率较低。文献［5］以7-氮杂吲哚为原料，经溴化、消去、还原、氧化等步骤合成5-溴-7-氮杂吲哚。该路线步骤长，需大量的溴素参加反应，最后又消去，产生大量废液，操作繁琐，总收率低。

为了能快速简便的合成5-溴-7-氮杂吲哚，我们以7-氮杂吲哚为原料，先经氢化还原生成7-氮杂吲哚林，再溴化生成5-溴-7-氮杂吲哚啉，最终脱氢生成5-溴-7-氮杂吲哚，总收率高达74.7%。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

7-氮杂吲哚，分析纯;对甲苯磺酸、溴素、硫代硫酸钠均为化学纯。

WHFSK-0.5 型自控高压反应釜;RT 系列多点加热磁力搅拌机;RE-2000 旋转蒸发仪。

1.2 实验方法

合成路线如下:

1.2.1 7-氮杂吲哚啉的合成将30 g 7-氮杂吲哚和10 g 雷尼镍(含水50%)加入到压力反应釜中，加入200 mL 乙醇作为溶剂，在搅拌下充入4 MPa 氢气，温度升到95 ℃，反应12 h。冷却后过滤，滤饼用乙醇洗涤2 遍，合并滤液，将溶剂浓缩蒸干，得到29.8 g 产品，收率为97. 7%。1H NMR (500 MHz，CDCl3)，δ 8.091 (d，J =4.5 Hz，1H)，7.382(d，J =4.5 Hz，1H)，6.511(t，J=5.0 Hz，1H)，4.0(s，1H)，3.390(t，J=5.5 Hz，2H)，2.786(t，J=6 Hz，2H)。

1.2.2 5-溴-7-氮杂吲哚啉的合成将29.8 g 7-氮杂吲哚啉、3.42 g 对甲苯磺酸和300 mL 二氯甲烷加入到1 L 的圆底烧瓶中，室温下滴加45.7 g 溴素，滴加完毕后，常温下搅拌反应8 h。反应液用0.2 mol/L的硫代硫酸钠洗3 遍，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干，得产物42. 5 g，收率为86%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ 8.293(s，1H)，7.812(s，1H)，4.0(s，1H)，3.390(t，J =5.5 Hz，2H)，2.786(t，J =6 Hz，2H)。

1.2.3 5-溴-7-氮杂吲哚的合成将42.5 g 5-溴-7-氮杂吲哚啉溶于200 mL 甲苯溶液中，加入112 g 二氧化锰，加热至回流温度反应4 h。冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷洗2 遍，合并滤液。滤液蒸干得到粗产品5-溴-7-氮杂吲哚，经石油醚/乙酸乙酯结晶，得纯品37.4 g，收率为89%。1H NMR(500 MHz，CDCl3)，δ 8.794 (s，1H)，8.175(s，1H)，6.632(d，J=4.5 Hz，1H)，6.053(d，J =5.0 Hz，1H)，5.0(s，1H)。

2 结果与讨论

2.1 氢化反应条件

2.1.1 反应温度压力4 MPa，反应时间16 h，考察反应温度对产物收率的影响，结果见图1。

图1 不同温度对7-氮杂吲哚啉收率的影响Fig.1 Effect of different temperatures on 7-azaindoline yield

由图1 可知，随着温度的升高，产物的收率也逐渐增大，95 ℃时产率达到最高的97.7%;温度继续升高时，产率基本保持不变。所以，最佳的反应温度为95 ℃，此时的产率为97.7%。

2.1.2 反应压力反应温度为95 ℃，反应时间为16 h，考察不同压力对产物收率的影响，结果见图2。

图2 不同压力对7-氮杂吲哚啉收率的影响Fig.2 Effect of different pressures on 7-azaindoline yield

由图2 可知，随着压力的增加，产物的收率逐渐增大，压力4 MPa 时产率达到最高的97.7%。压力继续增大时，有副产物生成，产率略有降低。所以，最佳的反应压力为4 MPa，此时的产率为97.7%。2.1.3 反应时间压力为4 MPa，温度为95 ℃时，考察时间对反应收率的影响，结果见图3。

图3 反应时间对7-氮杂吲哚啉收率的影响Fig.3 Effect of different time on 7-azaindoline yield

由图3 可知，随着时间的增加，产物的收率逐渐增大，反应时间12 h 时产率达到最高的97.7%;反应时间继续延长时，产率基本保持不变。所以，最佳的反应时间为12 h，此时的产率为97.7%。

2.2 溴化反应条件

芳烃的溴化常用的溴化试剂有NBS、溴素和二溴海因，本文对这3 种溴化试剂进行了研究，发现3种溴化试剂具有相似的收率，但综合考虑后处理的难易程度和原料的价格，最终选取了溴素作为溴化试剂。溴素用量对产物收率的影响见图4。

图4 不同摩尔比对5-溴-7-氮杂吲哚啉收率的影响Fig.4 Effect of molar ratio on 5-bromo-7-azaindoline yield

由图4 可知，随着7-氮杂吲哚啉和溴素比例的增大，产物收率逐渐增大，摩尔比1∶1.15 时，产率达到最高的86%;比例继续增大时，副产物的生成量增大，产率反而有下降。所以，最佳的摩尔比为1∶1.15，此时的产率为86%。

3 结论

以7-氮杂吲哚为原料合成了5-溴-7-氮杂吲哚，该方法原料易得，反应温和、收率高，成本低。氢化的最佳工艺条件为:反应温度为95 ℃，压力为4 MPa，时间为12 h，溴化的最佳反应条件为:n(7-氮杂吲哚啉)∶n(溴素)=1∶1.15。通过优化各步反应条件，使反应总收率达到了74.7%。

［1］ 谭雪，周莹，姚其正.7-氮杂吲哚及其类似物的合成与抗肿瘤和抗菌性研究［J］. 国外医药抗生素分册，2010，31(5):207-217.

［2］ Sebastien G，Laurence G，Patrick D，et al.Synthesis of the 7-azaindole (1H-pyrrolo［2，3-b］pyridine)analogous to Cannabimimetic JHW 200［J］. Synthetic Communications，2006，36:2797-2805.

［3］ 郑晓曦.7-氮杂吲哚的合成方法［J］.现代工业经济和信息化，2012，30:80-82.

［4］ Zhao Shubin，Cui Qian，Wang Suning. New bimetallic reactivity in Pt2

II，II/Pt2IV，IVtransformation mediated by a benzene ring［J］.Organometallics，2010，29:998-1003.

［5］ Wu Peiwen，Hsieh Wanting，Cheng Yiming，et al.Synthesis of 7-azaserotonin:Its photophysical properties associated with excited state proton transfer reaction［J］. JACS，2006，128:12446-12447.