稳心颗粒对缺血性心肌病房性心律失常及P波离散度的影响

郭进建等

[摘要] 目的 观察稳心颗粒对缺血性心肌病（ICM）患者房性心律失常及P波离散度（Pdisp）的影响。 方法 选取福建中医药大学附属第二人民医院心内科2012年1月～2013年12月住院的ICM患者84例，分为对照组（常规治疗）40例和治疗组（在常规治疗的基础上给予稳心颗粒每次1袋，每日3次，服药4周）44例。冠状动脉造影并计算SYNTAX评分，心电图和动态心电图检测房性心律失常并计算Pdisp，超声心动图检测心功能：左心室射血分数（LVEF）和短轴缩短率（FS），快速化学发光法测定血清氨基末端B型钠尿肽原（NT-proBNP）。 结果 两组SYNTAX评分比较差异无统计学意义[（26.3±7.7）分比（25.5±8.1）分，P > 0.05]；治疗组对房性心律失常的有效率显著高于对照组（79.5%比65.0%，P < 0.05），血清NT-proBNP水平和Pdisp显著下降[（675.5±288.6）ng/L比（876.3±345.8）ng/L，（23±10）ms比（38±15）ms，均P < 0.05]，LVEF和FS显著高于对照组[（52.5±12.2）%比（44.3±6.6）%，（37.4±11.3）%比（25.4±5.7）%，均P < 0.05]。 结论 稳心颗粒能显著缓解ICM患者房性心律失常，改善心功能、降低Pdisp可能是其作用机制。

[关键词] 缺血性心肌病；房性心律失常；P波离散度；稳心颗粒

[中图分类号] R542.22 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）11（a）-0064-05

Effects of Wenxin Granule on the atrial arrhythmias and P wave dispersion of ischemic cardiomyopathy

GUO Jinjian ZENG Kai XIE Shengwei CHEN Meihua

Department of Cardiology， the Second People's Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fujian Province， Fuzhou 350001， China

[Abstract] Objective To investigate the effects of Wenxin Granule on the atrial arrhythmias and P wave dispersion （Pdisp） of ischemic cardiomyopathy （ICM）. Methods From January 2012 to December 2013， 84 inpatients of Department of Cardiology in the Second People's Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine were assigned to the control group （n = 40）， which were treated routinely and the Wenxin Granule group （n = 44）， which were given Wenxin Granule once a package， 3 times a day， for 4 weeks， besides routine treatment. Coronary angiography was performed and SYNTAX score was calculated. ECG and Holter were examined and Pdisp was measured. Left ventricular ejection fraction （LVEF） and fractional shortening （FS） was tested by echocardiography. Serum level of N-terminal pro B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） was detected by rapid chemilumininescence. Results No differences in SYNTAX score between the two groups [（26.3±7.7） points vs （25.5±8.1） points， P > 0.05]. Compared with the control group， atrial arrhythmias （79.5% vs 65.0%， P < 0.05） and Pdisp [（23±10） ms vs （38±15） ms， P < 0.05] were significantly decreased， LVEF and FS increased [（52.5±12.2）% vs （44.3±6.6）%， （37.4±11.3）% vs （25.4±5.7）%，all P < 0.05]， and serum levels of NT-proBNP [（675.5±288.6） ng/L vs （876.3±345.8） ng/L， P < 0.05] reduced in Wenxin Granule group. Conclusion Wenxin Granule can greatly ameliorative atrial arrhythmias of ICM， which may be the results of its improvement of cardiac function and decrease of Pdisp.

[Key words] Ischemic cardiomyopathy； Atrial arrhythmias； P wave dispersion； Wenxin Granule

缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）大多由冠状动脉多支病变甚至是弥漫性病变引起心肌广泛缺血、变性、坏死和纤维化，导致心功能严重受损和（或）心力衰竭。ICM可并发各种心律失常，房性心律失常是其常见的类型，现代药物治疗效果不尽如人意，有些抗心律失常药物对心肌有负性肌力作用，可影响心脏功能。稳心颗粒是一种抗心律失常中成药，荟萃分析显示，该药抗心律失常疗效优于美西律和普罗帕酮，与胺碘酮无显著性差异，而心律失常不良反应低于普罗帕酮和胺碘酮[1-2]，因此临床广泛用于各种类型心律失常的治疗，但稳心颗粒对ICM房性心律失常的疗效尚未见报道，本研究旨在观察稳心颗粒对ICM并发房性心律失常的作用，探讨其可能的作用机制，从而深化中医药对心律失常治疗的认识。

1 资料与方法

1.1 病例选择

本研究的ICM患者，均符合1995年世界卫生组织及国际心脏病学会工作组（WHO/ISFC）缺血性心肌病诊断标准，即：①有明确冠心病史，至少发生1次心肌梗死；如无心肌梗死病史，则经过冠状动脉造影证实至少有一支冠状动脉管腔狭窄超过50%。②X线及超声心动图证实心脏明显扩大。③有心力衰竭征象和（或）实验室依据。2个排除条件为：①排除冠心病并发症如室间隔穿孔、室壁瘤和乳头肌功能不全所致二尖瓣关闭不全等。②除外其他心脏病或其他病因引起的心脏增大和心力衰竭。

1.2 一般资料

所有病例均来自福建中医药大学附属第二人民医院心内科2012年1月～2013年12月住院患者，共84例，将其分为两组：①治疗组44例：男25例，女19例；年龄47～78岁，平均（62.2±10.6）岁；心功能分级（NYHA）Ⅱ级7例，Ⅲ级22例，Ⅳ级15例；其中房性早搏17例，房性心动过速11例，心房颤动和心房扑动16例；中医辨证分型为心阳虚衰23例，气虚血瘀10例，阳虚水泛11例。②对照组40例：男23例，女17例；年龄49～81岁，平均（63.5±11.3）岁；心功能分级Ⅱ级6例，Ⅲ级22例，Ⅳ级12例；其中房性早搏15例，房性心动过速10例，心房颤动和心房扑动15例；中医辨证分型为心阳虚衰20例，气虚血瘀9例，阳虚水泛11例。两组在年龄、性别、心功能分级和中医证型等方面比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.3 治疗方法

①对照组：应用贝那普利（如出现不能耐受的干咳，则改为缬沙坦）、利尿剂、地高辛、美托洛尔缓释片、阿托伐他汀、阿司匹林肠溶片等药物。②治疗组：在上述西药规范化治疗基础上加用稳心颗粒（山东步长制药有限公司生产，国药准字Z10950026），每次1袋，每日3次。服药4周为1个疗程，1个疗程后观察和评估疗效。

1.4 观察指标及检测方法

1.4.1 血清氨基末端B型钠尿肽原（NT-proBNP） 清晨空腹抽取肘静脉血4 mL，置于真空抗凝管中，混匀后以3500 r/min离心5 min，分离血清，然后以快速化学发光法测定NT-proBNP，试剂盒由日本三菱化学医学有限公司提供。

1.4.2 心电图和动态心电图检查 治疗前均常规检查心电图及动态心电图（Holter），随访过程中每周复查1次心电图，治疗结束后再复查Holter 1次。

1.4.3 心功能检测 采用美国惠普公司生产的彩色多普勒超声心动图仪（HP-SONO5500）检测，探头频率2.5 MHz。安静状态下，嘱患者取左侧卧位，每位患者至少均接受胸骨旁左心室长轴、短轴切面及心尖四腔心等3个切面检查。以双平面Simpson公式法计算左心功能，即左心室射血分数（LVEF）和短轴缩短率（FS）。

1.4.4 冠状动脉造影检查和SYNTAX评分计算 采用日本TOSHIBA公司生产的数字减影血管造影系统（BLQ-800A型DSA机）。以Seldinger法穿刺右桡动脉，Judkins法进行左、右冠状动脉造影，其中，左冠状动脉造影选择6个体位，右冠状动脉造影选择3个体位。目测法判断冠状动脉病变形态、病变支数、累计节段数，结合冠状动脉定量分析法（QCA）分析血管狭窄程度，最后，以SYNTAX评分软件计算每位患者冠状动脉病变的SYNTAX评分。

1.4.5 P波离散度（Pdisp） 患者取仰卧位，安静状态下同步记录12导联心电图，纸速50 mm/s。P波测量起点定义为P波起点与等电位线交点处，P波测量终点定义为P波终点与等电位线交点处。P波测量后，找出最大P波时限（Pmax）与最小P波时限，两者的差为Pdisp。测量者用分规直接测定P波时限，同导联P波时限取3个窦性P波的均值。

1.5 疗效评价标准

参照2002年国家药品监督管理局颁布的《中药新药临床研究指导原则》中的疗效判定标准判定。具体如下：①治愈：胸闷、心悸和气短症状全部消失，心电图或动态心电图检查心律失常恢复正常；②显效：胸闷、心悸和气短症状消失，心电图或动态心电图明显改善，过早搏动消失或明显减少，较原来早搏次数减少75%以上，阵发性室上性心动过速或心房颤动发作基本控制或频发转为偶发；③有效：胸闷、心悸和气短症状部分消失，心电图或动态心电图有所改善，过早搏动次数较治疗前减少50%以上，阵发性室上性心动过速或心房颤动发作较治疗前减少50%以上，持续时间较治疗前缩短50%以上或频发转为多发，或多发转为偶发；④无效：症状和心电监测或动态心电图无变化或加重。有效率（%）定义为治愈、显效、有效病例之和占各组病例总数的百分比。

1.6 统计学方法

所有统计分析均采用SPSS 17.0统计软件进行。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用单因素方差分析（ANOVA）进行组间比较；计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组冠状动脉造影结果和SYNTAX评分比较

冠状动脉造影结果显示，治疗组和对照组的单支病变、双支病变和三支病变的构成比均相似，差异无统计学意义（均P > 0.05），两组SYNTAX评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

3 讨论

缺血性心肌病导致心房慢性缺血和纤维化，引起心房解剖结构变化和电活动的异常，心房组织的不应期差异及传导路径延长，为折返激动的发生提供了条件，这可能是ICM易并发房性心律失常的原因。研究表明，ICM患者心功能分级越高，心律失常的发生率就越高，表明心力衰竭是导致ICM心律失常的重要原因。

ICM并发的房性心律失常治疗较棘手，传统的Ⅰ类和Ⅳ类抗心律失常西药并不能改善患者的预后，反而增加心源性死亡率，Ⅲ类抗心律失常药如胺碘酮不能运用于伴有甲状腺疾病或碘过敏的患者，并能导致肝功损害、肺纤维化等不良反应。稳心颗粒由党参、三七、甘松、琥珀、黄精五味中药组成，党参为君，其性味甘平，“补中益气……中气微虚，用以调补，甚为平安”（《本草从新》）；黄精为臣，补脾气滋心阴，有补土生金、补后天以养先天之效，《本草纲目》言其“补诸虚……填精髓”，常与党参配伍为用；佐以三七和琥珀，其中三七入肝经血分，行瘀止血，有止血不留瘀、化瘀不伤正的特点，“允为理血妙品”（《医学衷中参西录》）；琥珀质重而镇心安神，入心、肝血分而活血散瘀；使药为甘松，味辛行气，芳香醒脾，行气止痛。上述五味药共奏益气养阴、定悸复脉、活血化瘀之效[3]。

现代药物研究证实，本方抗心律失常的主要有效成分是甘松。甘松缬草酮与甘松挥发油具有膜稳定作用，能对抗氯化钡诱发的大鼠心律失常，抑制结性节律；对抗家兔由氯仿-肾上腺素引起的心律失常，直接抑制心肌，延长心房不应期[4]。唐其柱等[5]发现缬草酮对心肌钠通道、L型钙通道、延迟整流钾通道和瞬时外向钾通道（Ito）均有浓度依赖性阻滞作用。党参对二磷酸腺苷诱导的血小板聚集有明显抑制和解聚作用，能改善微循环，增加心肌供血。黄精的提取物黄精多糖有增加冠脉流量作用，并能降血脂及减轻冠状动脉粥样硬化程度，有调节高脂血症实验动物血脂代谢和抗动脉粥样硬化形成的作用[6]。与党参配伍，黄精能增加冠状动脉血流量，降低心肌耗氧量，保护缺血、缺氧心肌。三七主要含皂苷、黄酮苷等有效成分，具有抗血小板聚集及溶栓作用，能明显增加冠状动脉血流量，并且减慢心率，降低血压和心肌耗氧量，所以能够改善心肌的缺血缺氧状态。此外，三七总皂苷能非竞争性对抗异丙肾上腺素加速心率作用，且此减慢心率作用不为阿托品抑制，提示其抗心律失常作用不是通过竞争性阻断肾上腺素β2受体或兴奋M2胆碱受体所致，而是与心肌的直接抑制有关[7]。琥珀能够有效缓解风湿性心脏病、冠心病或高血压性心脏病并发的房性心律失常，其作用机制与抑制心脏异位起搏点及消除折返有关，同时其利尿通淋作用对改善心功能有裨益[8]。

复方研究表明，稳心颗粒可以延长心肌细胞内外膜动作电位时程，对心肌细胞的钠、钾、钙离子通道有浓度依赖性阻滞作用，具有Ⅰ类、Ⅲ类和Ⅳ类抗心律失常药物特点。而且，稳心颗粒在延长心肌细胞动作电位时程（APD）同时，不增加跨室壁复极离散度，反而使其缩短，并且通过抑制L型钙通道而抑制后除极引起的触发活动，所以并无致心律失常作用[9]。稳心颗粒可以对抗乌头碱、氯化钡、心肌缺血再灌注诱发的实验性大鼠心律失常[10]，而对动作电位幅值无影响，提示稳心颗粒对心室肌APD的延长和对触发活动的抑制是其抗心律失常作用的电生理基础[11]。

Ito是一种心肌复极化的电流，主要参与动作电位复极1期，与心房颤动等房性心律失常的发生有关，有研究表明，稳心颗粒能够增加家兔内层心室肌细胞Ito的强度，这可能是其抗心律失常的重要机制之一[12]。本研究结果显示，稳心颗粒对ICM房性心律失常，无论是房性早搏、房性心动过速还是心房颤动均有一定疗效，总有效率可达80%。另一方面，ICM患者的Pdisp增大，表明ICM心肌变性、坏死和纤维化导致房内或房间束传导延缓，两者均是引起房性心律失常的重要电生理学基础，有学者研究表明，Pdisp>40 ms，Pmax>110 ms可预测心房纤颤的发生[13]。本研究中，经稳心颗粒治疗后患者Pdisp下降，提示改善P波离散度、减轻房内或房间束传导延缓可能是稳心颗粒治疗房性心律失常的机制之一。

心力衰竭是心律失常的重要病因，改善心功能、缓解心力衰竭是心律失常的重要治疗措施。稳心颗粒能增加冠脉血流量和心输出量，降低心肌耗氧量，改善心肌缺血，增强心肌顺应性，扩张动静脉和降低心脏后负荷[14]。并且，通过改善血流动力学各项指标，提高左室射血分数，降低左室舒张末压，在大剂量口服后，稳心颗粒的强心作用与地高辛相当[15]。研究表明，稳心颗粒同治疗慢性心衰的西药联合应用可能还起到协同增强心功能、提高患者运动耐量作用[16-17]。此外，既往研究还表明，稳心颗粒具有扩张冠状动脉[18]、降低全血黏度、抑制血小板聚集、降低心肌氧耗和改善心脏功能等作用，因此，特别适合于慢性缺血缺氧和功能低下的心肌[19-21]。本研究结果表明，稳心颗粒治疗后患者LVEF和FS增加，NT-proBNP下降，与对照组相比有显著差异，提示稳心颗粒有一定改善心衰患者心功能的作用。在心功能改善的同时，治疗组的房性心律失常也显著好转，提示改善心衰患者的心功能可能是稳心颗粒治疗ICM房性心律失常的另一个机制。

总之，本研究观察到稳心颗粒具有缓解ICM房性心律失常的作用，并探讨了其可能的作用机制，但研究样本量不够大，随访时间也有限，对稳心颗粒治疗ICM房性心律失常的远期效果和安全性有待多中心随机对照研究证实。

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（收稿日期：2014-08-01 本文编辑：张瑜杰）

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（收稿日期：2014-08-01 本文编辑：张瑜杰）