甲钴胺联合血栓通治疗糖尿病周围神经病变的安全性和有效性分析

余正+李海涛

[摘要] 目的 结合目前所有的相关研究，对甲钴胺联合血栓通治疗糖尿病周围神经病变的安全性和有效性进行系统评价。 方法 本研究检索了Medline、Embase、临床对照试验中心注册数据库、万方、CNKI、VIP和中国生物医学文献数据库，检索年限到2011年9月截止。纳入的文献包括血塞通和甲钴胺联合用药与甲钴胺单独用药比较的随机对照验。两位研究者独立筛选文献，对纳入的文献进行质量评估和异质性检验，并进行亚组分析。 结果 最终符合纳入标准的文献共7篇。Meta分析结果显示，用血栓通治疗糖尿病周围神经病变（DPN）患者腱反射及自觉症状有显著改善（RR 1.90；95% CI 1.65～2.18）。亚组meta分析也显示，血栓通能缓解临床症状，即短疗程（RR 2.15；95% CI 1.77～2.62）和长疗程（RR 1.48；95% CI 1.23～1.78）；小剂量血栓通（RR 1.86；95% CI 1.44～2.39）和大剂量血栓通（RR 1.62；95% CI 1.15～2.28）；神经传导速度指标（RR 1.86；95% CI 1.52～2.27）和无神经传导速度（RR 1.90；95% CI 1.29～2.78）。不良反应方面，由于数据不完整，难以进行定量分析。 结论 血栓通作为辅助疗法对治疗糖尿病周围神经病变可能有效，但由于纳入的研究存在方法学质量方面的缺陷及样本量太小，并不能明确的得出血栓通对糖尿病周围神经病变有效的结论。我们需要更多高质量、大规模的临床随机对照试验来进一步证实血栓通的安全性和有效性。

[关键词] 甲钴胺；血栓通；糖尿病周围神经病变；系统评价；Meta分析

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2014）19-75-06

当前随着糖尿病周围神经病（DPN）患病率不断增加，这一重要的公共卫生问题引起了人们的普遍关注。研究证实维生素B12通过降低血清同型半胱氨酸，作为维生素B12辅酶形式之一的甲钴胺，能加快周围神经的产生而改善 DPN患者症状[1-3]。血栓通注射液主要成分是三七总皂甙（PNS），已有研究证明PNS能够抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的产生[4]。一些研究表明，血栓通注射液可以用于神经系统疾病[5-8]。现在许多临床试验已经开始使用血栓通作为一种辅助药物治疗DPN。然而，关于这一问题已发表的研究样本量都比较小，这可能会导致研究结果的不一致；而单个研究并没有足够大的样本量来支撑形成一个较明确的结论[9]。为此，本文通过系统分析和Meta分析来对血栓通对DPN的有效性和安全性进行评估，进而总结当前的研究成果并指导今后的研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究检索的数据库主要包括有英文数据库MEDLINE，EMBASE和临床对照试验中心注册数据库（CENTRAL），以及中国万方数据库，CNKI，VIP和中国生物医学文献数据库。检索年限为2011年9月。检索中文关键词有：“糖尿病周围神经病变”“DPN”“糖尿病性神经病”“血栓通”“田七”“三七”“三七皂苷”“三七皂甙”“PNS”“甲钴胺”“维生素B12”。检索英文关键词有：“diabetic peripheral neuropathy”，“DPN”，“diabetic neuropathy”，“Quantong”，“Panax insectologist”，“San qi”，“insectologist saponins”，“P.Insectologist saponins”，“PNS”，“Cobalamine”，“calamine”，“Olmec”，“MeB12”。并进行了文献追溯和手工检索，但不包括灰色文献。

1.2 研究方法

本次系统评价依照Cochrane 手册的评价标准进行[10]。该评价过程没有起草协议。

1.3 文献筛选

文献的筛选由两名研究者独立进行。通过阅读文章标题和摘要进行初次筛选，再通过阅读全文进行二次筛选。如果两个研究者都不确定这篇文章是否应该被纳入，则需要再次阅读全文，然后再经讨论决定该文献是否被纳入。若讨论仍存在分歧不能达成一致意见则由第三位研究者终审裁定。然后按照文献纳入标准，通过阅读所有文献的全文来筛选相关文献。文献纳入标准：（1）患者：18岁及以上患有DPN；（2）治疗措施：实验组血栓通和甲钴胺联合治疗，对照组甲钴胺单独治疗；肌内注射或静脉注射给药；（3）每组参加人数至少应为15人；（4）只纳入以中文或英文发表的文献，排除非随机试验、病例报告、临床观察或口服血栓通胶囊进行研究的报告。如果两个或多个文献采用了相同的数据，则纳入最新发表文献的数据。

1.4 数据提取

标准化的数据提取表由研究小组制定。两位研究者独立完成，一位研究者负责最初的数据提取，而另一位研究者负责检验第一位研究者提取的数据。从纳入的研究中提取的信息包括第一作者姓名、出版年份、干预措施、方法（如研究设计）、参与者（如患者是否有资格被列入审查总人数、受访者的特征）和结果。关于退出或缺失的随访数据，在可能的情况下提取，以便进行意向性治疗分析。纳入文献的数据存在的不足或有缺失则联系文献作者查明。

1.5 质量评估

根据Cochrane偏倚风险评估工具[10]和Jadad量表[11]。对文献的质量进行评估，评估的内容主要包括：随机序列的产生（例如，详细描述用于产生分配序列的方法，1分），双盲（即双盲，1分；致盲的描述，增加1分），退出随访的描述（即说明数量和每组退出的原因，1分）。得分为0～2分被认为是“低质量”文献，而3～5分则被认为是“高质量”文献。

1.6 临床指标

临床治疗效果是纳入文献的[12]一个标准化的和可重复的唯一指标，因此将其选为本分析的主要指标。临床治疗效果分为三个等级，即显效，有效和无效。显效的表现为自觉症状消失，正常腱反射恢复。有效定义为自觉症状缓解和腱反射改善。无效的患者没有自觉症状和腱反射的改善。将显效和有效合并为有效，计算得出有效率，以评估治疗措施的效果。此外，不良反应如恶心、腹泻和呕吐被选为次要的研究结果。endprint

1.7 数据分析

本文应用Cochrane 协作网提供的Rev Man5.1 软件对血栓通治疗DNP的临床研究文献进行Meta分析。分类变量用频率表示。统计分析基于每个研究DNP患者数量和干预措施有效或显效例数的2×2表进行。通过Cochrane检验和希金斯I2统计[13-14]进行异质性检验。如果Q-检验P<0.10并且I2>50%，则认为研究间存在异质性。合并纳入的数据结果，计数资料使用计算合并的相对危险度（Risk Ratio，RR）值和95%可信区间（Confidence Interval，CI）。如果不存在异质性，可采用固定效应模型[10，15]合并效应量。反之，则用随机效应模型合并效应量[10，15]。同时对治疗时间（短疗程为≤20d、长疗程为>20d），血栓通的用量（低剂量为0.4g、

2 结果

2.1 筛选结果

检索共得到文献53篇，排除重复文献12篇。通过阅读文章标题和摘要排除文献20篇。通过阅读全文，并按照纳入和排除标准进行严格筛选，最后共纳入7篇文献。文献的筛选过程，见图1。

纳入的7篇文献[16-22]均来自中文期刊，共有519例DPN患者，实验组274例，对照组245例。纳入研究的文献特征见表1。

纳入研究的样本量大小介于22～59例之间。

各研究的治疗时间变化较大，从14～42d不等。各研究之间存在高度异质性。有4篇文献只采用主观症状作为临床指标，而在其他3篇文献中，将主观症状和神经传导速度都作为临床指标。虽然实验组和对照组中甲钴胺的治疗剂量都为500μg/d，但血栓通的剂量却存在差异，范围从0.4～1.0g不等。所有纳入的文献[16-22]在试验中均没有出现退出随访或数据缺失的问题。运用Jadad量表和Cochrane风险工具对纳入的研究进行方法学质量评估，结果显示所有的文献均为低质量研究。文献的方法学质量评估结果，见表2。

2.2 分析结果

Meta分析结果显示，实验组的有效率为87%（239/274），对照组的有效率为46%（113/245）。异质性检验结果无统计学意义（P=0.07，I2=49%），故采用固定效应模型合并效应量。血栓通治疗糖尿病周围神经病变患者的临床症状改善具有显著性差异（RR1.90，95%CI 1.65～2.18）。具体结果见图2。可能存在的发表偏倚见图3。目测漏斗图两侧对称，并通过Egger测试进一步证实了该结论（P=0.100）。

血栓通治疗DPN亚组Meta分析的影响因素见表3。关于治疗持续时间，以20d作为数据的分界点。该分析的四篇文献中，治疗持续时间不到20d的结果显示血栓通治疗DPN效果显著（RR 2.15，95%CI 1.77～2.62）。另外3篇文献治疗持续时间超过20d，合并结果分析也显示同样的结果（RR 1.48；95%Cl 1.48～1.23），并且该亚组分析完全没有异质性问题。有神经传导速度指标（RR 1.86，95%CI 1.52～2.27）和无神经传导速度指标（RR 1.93，95%CI 1.59～2.35）的亚组分析显示血栓通对DPN作用显著。与对照组相比较，实验组血栓通低剂量（0.4g）与高剂量（0.5g）的亚组分析结果均显示其有效率增加；RR值分别等于1.86（95%CI 1.44～2.39）和1.62（95%CI 1.15～2.28）。

纳入文献的不良反应数据不足以进行定量分析。两篇文献表明治疗期间没有发生不良反应，而另外5篇文献则没有提及不良反应。

3 讨论

Meta分析结果表明，联合血栓通治疗的实验组有效率约为对照组的1.90倍。对剂量、疗程和观察指标的亚组分析也显示联合血栓通治疗对DPN有显著作用。由于DPN的患者的死亡风险与高患病率呈正相关，因此研究人员对治疗DPN的有效药物越来越关注。血栓通主要含有三七总皂苷，在中国已用于DPN的治疗。本研究的结果显示，血栓通有利于缓解患者的DPN症状。由于主要的测量结果指标没有得到国际公认，因此该研究结果的可信度和有效性也存在一定的不确定性，分析中可能会存在潜在的偏倚[12]。因此，对分析结果应慎重解释。此外，由于纳入研究的质量较低，故不能确定血栓通和甲钴胺联合治疗相对于甲钴胺单独治疗是否具有优越性。特别是所有的研究均没有随机序列产生、双盲和分配隐藏的详细描述，故可能存在一定的选择性偏差，检测偏差和性能偏差。强烈建议未来的研究使用适当的方法来生成随机分配序列，并监督隐藏过程。由于纳入研究的治疗时间从14～42d不等，但因为神经传导速度的治疗时间不应该低于12周的治疗，所以从专业的角度对纳入文献的质量提出相应质疑。异质性是一个潜在的问题，可能会影响研究结果的解释。虽然分析中7篇文献间的异质性检验结果在I2≥50%的基础上不显著，但是I2值为49%，非常接近临界值。因为在研究设计，样本大小，入选和排除标准，剂量和治疗时间方面存在多样性，本研究试图通过亚组分析来探讨异质性。但在不同疗程组的亚组分析中，我们发现异质性被有效去除。因此，治疗时间的差异是造成研究间异质性显著的主要因素，但是，截止时间的选择是基于数据而不是临床重要性。7篇文献中有5篇文献没有提及不良反应信息。在本次评价中，只有两篇文献报道了不良反应信息，不足以得出血栓通治疗DPN的任何安全性结论。由于安全性对于中药和中成药来说都是至关重要的效果指标，所以未来的研究应该详细报告所有不良反应信息。此外，血栓通毒理学研究应该对其不良反应进行研究确认。

本研究也存在着一些局限性。第一，文献的质量较低；第二，本次分析仅限于已发表的研究，没有检索未发表的文献，导致数据不完整；第三，其他多种因素影响，比如年龄，糖尿病患者的患病时间和DPN本身可能影响血栓通的治疗效果。然而，由于文献数据报道的不完整性，本研究并没有对这些因素进行亚组分析。第四，文献来源的语种仅限于英语和中文，这可能会导致选择性偏倚。虽然有可能存在中文和英文之外的文献，但通过目前的现状可知对血栓通的研究主要集中发表在英文或中文期刊。最后，因为所有纳入的研究都在中国进行，故可能与在其他不同社会和文化背景下国家进行的研究存在一定差异。endprint

4 结论

综上所述，尽管分析结果显示血栓通作为辅助治疗可以改善DPN患者的临床症状，但由于纳入文献研究的方法学质量较低且样本数量较小，故没有足够的证据证明常规使用血栓通能改善DPN患者的临床症状。药品的安全性问题也因为本次评价所纳入文献报道数据的不充分而未得到明确的结论。血栓通可能对DPN患者具有有益的作用，但其有效性和安全性还需要通过更多高质量的大规模随机对照试验来进一步证明。此外，未来对血栓通治疗DPN的效果进行评估时还应加入经济性评价。

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（收稿日期：2014-07-09）endprint

4 结论

综上所述，尽管分析结果显示血栓通作为辅助治疗可以改善DPN患者的临床症状，但由于纳入文献研究的方法学质量较低且样本数量较小，故没有足够的证据证明常规使用血栓通能改善DPN患者的临床症状。药品的安全性问题也因为本次评价所纳入文献报道数据的不充分而未得到明确的结论。血栓通可能对DPN患者具有有益的作用，但其有效性和安全性还需要通过更多高质量的大规模随机对照试验来进一步证明。此外，未来对血栓通治疗DPN的效果进行评估时还应加入经济性评价。

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4 结论

综上所述，尽管分析结果显示血栓通作为辅助治疗可以改善DPN患者的临床症状，但由于纳入文献研究的方法学质量较低且样本数量较小，故没有足够的证据证明常规使用血栓通能改善DPN患者的临床症状。药品的安全性问题也因为本次评价所纳入文献报道数据的不充分而未得到明确的结论。血栓通可能对DPN患者具有有益的作用，但其有效性和安全性还需要通过更多高质量的大规模随机对照试验来进一步证明。此外，未来对血栓通治疗DPN的效果进行评估时还应加入经济性评价。

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