替吉奥维持治疗晚期大肠癌的临床分析

张传红 孙菱娟 王玉红 朱永强 李 亮

镇江市中医院肿瘤科，江苏镇江 212003

大肠癌是常见的恶性肿瘤，是直肠癌和结肠癌的统称。大肠癌起病隐匿，发现时多属中晚期，且手术后大肠癌患者多因转移使病情恶化，对于已有远处转移及术后复发的患者，联合化疗可改善晚期大肠癌患者的预后，但如何进一步提高疗效、改善预后仍是今后研究的重要方向。在联合诱导治疗后，选用一种具有活性的药物进行单药维持治疗能否提高晚期大肠癌的无进展生存期及总生存期。目前对于晚期大肠癌诱导治疗后的维持治疗尚无统一方案，多数采用随访观察。但由于大肠癌的生物学特性，很快出现进展。替吉奥是治疗消化道肿瘤的有效药物，不良反应较小，口服给药方便，作为维持治疗具有其潜在的临床价值。该研究回顾性总结2010年1月—2014年4月应用替吉奥对晚期大肠癌进行维持治疗的疗效，探讨替吉奥在晚期大肠癌维持治疗中的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月—2014年4月该院住院的48 例晚期大肠癌及2013年4月—2013年10月笔者在江苏省肿瘤医院进修期间收集住院的18 例晚期大肠癌共66 例患者。患者均经病理组织学证实的晚期大肠癌，年龄在36～79 岁，中位年龄58.6 岁。其中晚期结肠癌48 例，晚期直肠癌18 例。入组患者一般状况体力评分ECOG 评分[1]0～2 分。血常规及肝肾功能及心电图无明显化疗禁忌症。以5-Fu 或卡培他滨或雷替曲塞联合奥沙利铂或伊立替康化疗方案联合或不联合贝伐单抗或爱必妥控制疾病（疗效评价稳定至完全缓解）。

分为两组，其中该院18 例及江苏省肿瘤医院18 例为治疗组，签署知情同意书后给予单药替吉奥维持治疗，治疗组男24例，女12 例，年龄分布36～79 岁，中位年龄57.5 岁，其中一线治疗后20 例，二线治疗后10 例，三线治疗后6 例；我院另外30 例为对照组，男16 例，女14 例，年龄分布46～76 岁，中位年龄60岁，其中一线治疗后10 例，二线治疗后12 例，三线治疗后8 例。两组患者各项临床因素见表1，两组分别在年龄、性别及治疗情况分组比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过了我院独立伦理委员会的评审，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法

所有患者的诱导治疗为以5-Fu 或卡培他滨或雷替曲塞联合奥沙利铂或伊立替康化疗方案联合或不联合贝伐单抗或爱必妥6 周期。

治疗组给予替吉奥（维康达，山东新时代药业有限公司生产，按替加氟计）体表面积＜1.5，40 mg bid ；体表面积≥1.5 时，60 mg bid。D1-14，21 d 为1 个周期，至少完成3 周期，必要时给予支持治疗。并常规2 个月评估疗效1 次。直到病情进展或不可耐受的毒副作用或并发不可控制的内科疾病，根据具体情况采取挽救治疗。

对照组可配合对症支持治疗，随访观察。

同时观察两组的疾病无进展生存期（PFS），以及替吉奥相关不良反应。

1.3 疗效评估标准

入组前评估病史，进行血常规及肝肾功能、肿瘤指标检查，以及CT 扫描。采用RECIST 实体瘤客观指标评价标准，可测量病灶分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD）；骨转移病灶等不可测量的病灶分为CR、SD 和PD。

无疾病进展生存期（PFS）是指患者从开始用药到观察到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔。

1.4 统计方法

该研究主要的临床终点为中位无疾病进展生存期（PFS）是指患者从开始用药到观察到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔。次要终点客观缓解率（RR%）。计数资料采用χ2检验。生存分析采用SPSS 17.0 中Kaplan-Meier 检验。

2 结果

2.1 疗效分析

该研究分析中，治疗组CR 0 例，PR 14 例，SD 22 例。其中一线化疗后CR 0 例，PR 9 例，SD 11 例；二线化疗后CR 0 例，PR 2例，SD 8 例；三线化疗后CR 0 例，PR3 例，SD3 例。对照组CR 0例，PR 9 例，SD 21 例，其中一线化疗后CR 0 例，PR 6 例，SD 4例；二线化疗后CR 0 例，PR 3 例，SD 9 例；三线化疗后CR 0 例，PR0 例，SD8 例。两组近期疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05）。疗效评估表见表2。

表2 疗效评估表

2.2 生存统计

治疗组和对照组PFS 分别为11.2 个月、6.9 个月，两组整体比较卡方54.868，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组PFS 曲线见图1。

图1 治疗组和对照组的PFS 曲线

2.3 不良反应

替吉奥主要不良反应血液学毒性、胃肠道反应及乏力、口腔黏膜炎，多为Ⅰ～Ⅱ度，多数耐受。少数病人出现周围神经毒性、脱发、便秘及总胆红素升高，均为Ⅰ～Ⅱ度。且大多数联合化疗的不良事件的发生率下降，对症处理后好转。无化疗相关性死亡。

3 讨论

维持治疗目前是晚期大肠癌临床治疗的一个重要发展方向。目前晚期大肠癌的维持治疗主要应用单药氟尿嘧啶、卡培他滨、贝伐单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗联合厄洛替尼、贝伐单抗联合卡培他滨等。

该研究结果显示，治疗组与对照组相比两组近期疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。而总PFS（11.2 个月vs6.9 个月），差异有统计学意义。该次临床观察中在联合化疗患者获得客观缓解或病情稳定后予替吉奥维持治疗尽管在近期疗效无明显差别，但无论在一线，甚至二线、三线PFS 均有延长趋势，且不良反应较低，提高患者的耐受性及生活质量，使得患者进展后仍有机会接受后续治疗。与中断治疗相比，能延长患者无进展生存时间，与持续联合化疗相比，维持治疗在不影响生存的前提下，毒副作用更低，患者生活质量更好。2006年法国OPTIMOX2 研究[2]中6 个周期FOLFOX7 化疗后，与中断化疗相比，以氟尿嘧啶维持治疗在PFS（32 周vs28 周）和OS 均有获益。2008年XelQuali 研究[3]中XELOX 化疗后以卡培他滨维持治疗中PFS 达8.2 个月。2012年ASCO年会报道了一项多中心研究中在贝伐单抗+XELOX 方案治疗6 周期后以贝伐单抗+卡培他滨维持治疗较原方案继续治疗中PFS（11.0 个月vs8.3 个月）[4]。该组结果与上述报道有相似结论，表明替吉奥在联合诱导治疗后维持治疗中能提高患者中位无进展生存时间。

综上所述，虽然替吉奥在晚期大肠癌中的近期疗效与随访观察无明显差别，但其耐受性好，不良反应轻，患者生活质量高，且可在家服药，能提高患者无进展生存期，为以后疾病进展提供机会接受后续治疗，作为维持治疗可进一步推广。但由于本资料样本数尚少，且两家医院样本的时间不同步，可能产生影响，有待扩大样本及进一步从一、二及三线治疗组进行分层以及不同药物剂量浓度分层作进一步观察。在以长期生存为治疗目标时，能否停掉所有化疗药物，何时停用相关化疗药物，何时可以再开始高强度化疗，也需要进一步探讨。

[1]体能状态评分ECOG 评分法.中华普通外科学文献,2012(6):64.

[2]Tournigand C,Cervantes A,Figer A,et al.OPTIMOX1:a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer-a GERCOR study[J].J Clin Oncol,2006,24(3):394-400.

[3]Waddell T,Gollins S,Soe W,et al.Phase II study of short-course capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(5):1111-1117.

[4]Suayib Yalcin,Ruchan Uslu,Faysal Dane,et al.Bevacizumab(BEV)plus capecitabine as maintenance therapy after initial treatment with BEV plus XELOX in previously untreated patients(pts)with metastatic colorectal cancer(mCRC):Mature data from STOP and GO,a phase III,randomized,multicenter study[J].J Clin Oncol,2012(suppl):abstr 3565.

[5]Sun JF,Wu RR,Norris C,et al.Safety of chronic low dose capecitabine as Maintenance therapy in gastrointestinal cancers[J].Gastrointestinal cancer Res,2009,3:134-140.

[6]Li YH,Lou HY,Wang FH,et al.Phase Ⅱstudy of capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)as first-line treatment and followed by Maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2010,136:503-510.

[7]Waddell T,Gollins S,Soe W,et al.Phase II study of short-course capecitabine plus oxaliplatin(XELOX)followed by maintenance capecitabine in advanced colorectal cancer:XelQuali study[J].Cancer Chemother Pharmacol,2011,67(5):1111-1117.

[8]Nakayama G,Kodera Y,Yokoyama HJ,et al.Modified FOLFOX6 with oxaliplatin stop-and-go stategy and oral S-1 maintermance therapy in advanced colorectal cancer：CCOG-0704 study[J].Int J Clin Oncol,2011,16(5):506-511.

[9]蒙燕,杨建伟.转移性结直肠癌的维持治疗[J].国际病理科学与临床杂志,2013,33(5)：412-415.

[10]曲进,任晓安,边吉来,等.卡培他滨用于晚期胃癌术后辅助化疗患者维持治疗[J].中国医药科学,2011,1(9):110-126.

[11]Sanoff H K,Sargent D J,Campbell M E,at al.Five-Year Data and Prognostic Factor Analysis of 0xaliplatin and Irinotecan Combinations for Advanced Colorectal Cancer:N9741[J].J Clin 0ncol,2008,26(35):5721-5727.

[12]Koopman M,Simkens LHT,Tije AJT,at al.Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer(mCRC):The phase ⅢCAIRO3 study of the Dutch Coloretal Cancer Group(DCCG)[J].J Clin Oncol,2013,31(suppl):3502.

[13]Okita NT,Esaki T,Baba E,et al.A multicenter phase Ⅱstudy of stopand-go modified Folfox6 with bevacizumab for first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer[J].Invest New Drugs,2012,30(5):2026-2031.

[14]Touenigand C,Liedo G,Delord J,et al.bevacizumab(BEV)with or tithout erlotinib as maince therapy,following induction first-line chemotherapy plus BEV,in patients(pts)with metastatic colorectal cancer(MCRC):Efficacy and safety results of the International GERCOR DREAM phase Ⅲtrial[J],J clin Oncol,2012,30(suppl):3500.