重口味研究 粪菌移植

曹玲

2012年，万分沮丧的张先生从北京来到南京，找到南京医科大学第二附属医院消化医学中心副主任张发明医生，把希望寄托在他身上。

2006年，27岁的张先生得了溃疡性结肠炎，他的生活一度停滞，最严重的时候每天有脓血便20次—30次，只有激素类药物强的松有效，但副作用明显。这个身高1.81米的小伙子体重一度跌到90斤。有一天他在一个肠炎病友交流的QQ群中，看到有人发消息说南医大二附院的新疗法对他的病有效，还上了南京当地的报纸。

这是他头一次听说“粪菌移植”这种疗法，他在半信半疑中查阅了英文，又在YouTube上看到相关视频，初步判断这个疗法应该比较科学。2012年底，他找到张医生，用弟弟的粪便做了第一次粪菌移植。虽然随后一直要服用抗炎药物美沙拉嗪，但生活逐渐恢复正常。

18个月过去了，今年6月，因病情轻度复发他又找张发明医生做了一次治疗。张发明告诉他，以后即便不复发，也可以每隔一年做一次移植用以巩固疗效。

2012年，张发明刚刚开始在临床上试用粪菌移植疗法，张先生成了第一批幸运儿。在不经意间，他赶上了一种国际新疗法的头班车。

“粪菌移植就是把健康人大便中的细菌移植给患者。”张发明说。一个正常成人体内的肠道菌群数量可达1000种以上，如此庞大的细菌群体驻扎在肠道内，构成了一个极为复杂的集体，称作肠道菌群。对于人体来说，维持肠道菌群处于正常的平衡之中，是保证机体健康的重要一环。“正常肠道内的菌群种类或是数量被打破时，人就会生病。我们从健康人粪便中提取微生物，让其在患者的肠道内定居，重建患者体内的不良环境，从而恢复健康，这就是粪菌移植。”张发明介绍，如果问题单纯是菌群失调引起的，多数人只需要一次移植就够了，少数人要两三次。

新疗法兴起

事情发生在2006年。据美国《科学》杂志报道，麦克斯·纽德珀在担任荷兰阿姆斯特丹学术医学中心内科医生之后不久，遇到了一个棘手的病例：一名81岁的女性因尿路感染引起的并发症而入院治疗。她有严重的褥疮，且高烧不退、无法进食。在抗生素已经消灭了病人的结肠微生物种群后，一种名为艰难梭菌的机会性致病菌入侵了她的身体，引起了严重腹泻和肠道炎症。

艰难梭菌是一种臭名昭著的病原体，1977年被发现与滥用抗生素导致的腹泻和伪膜性肠炎有关，仅在美国一年就能杀死1.4万人。很多人都和这位老太太一样，在大量使用抗生素后诱发了感染，有些病人会反复发作。

治疗中，这名女性患者按照标准疗法使用了几个疗程的万古霉素，随后细菌产生了抗药性。纽德珀不甘眼睁睁地看着病人生命的流逝，他检索医学期刊数据库寻找任何可以挽救病人生命的方法，当找到1958年美国科罗拉多大学丹佛分校内科医生本·艾森曼发表的论文时，他知道自己该如何做了。

治疗方案很简单：他们对该病人进行结肠冲洗，希望借此能清除艰难梭菌，并用来自捐赠者的健康菌群替代。他们将她儿子的排泄物和盐水混合，通过插在鼻子上的一个细塑料管，将混合物直接注入病人的十二指肠。

3天后病人就出院了。纽德珀决定在接下来的几个月治疗另外6名艰难梭菌患者。由于这种不寻常的治疗会令人尴尬，他们都会等到同事们午饭休息时才开展工作。其中4名病人立刻痊愈，另外两名患者在重新接受了另外一名“捐赠者”提供的大便之后也很快恢复了。很明显，这些移植到患者体内的细菌重建了肠道正常的微生物环境，从而使患者得以康复。

纽德珀最开始没有对这种技术给予太多的关注，当他治好了那7名患者之后，就到美国加州大学圣地亚哥分校做博士后去了，研究方向是血管与肠道内壁上的糖分子。2008年，他回到阿姆斯特丹，这时才把注意力重新放到肠道微生物与机体代谢之间的关系上。他将之前粪菌移植的治疗结果进行了总结，写成论文于2008年发表在荷兰的一家医学杂志上。

由于耐药性问题日渐突出，艰难梭菌感染复发的病例也多了起来。2010年，《纽约时报》刊登了一篇由美国明尼苏达大学医学中心消化科医生亚历山大·克鲁特斯撰写的文章，介绍了粪菌移植成功治愈多名艰难梭菌严重感染病例的成果，文章影响很大，人们对这种疗法的兴趣日益增加。纽德珀意识到，应该让社区医生也了解并接受这种技术，为此他打算首先进行随机对照临床试验，证明这种疗法确实行之有效。

他们用临床上治疗艰难梭菌感染的经典疗法——万古霉素，或者万古霉素辅以肠道灌洗的方法和粪菌移植疗法进行了一次对比。粪菌移植组的16名患者的治愈率累计是93.8%，而其他两组只有31%和23%。

2013年1月，他们在著名的《新英格兰医学杂志》上发表了文章，介绍了对粪菌移植疗法开展随机对照临床试验的相关工作。这篇文章将粪菌移植疗法带到了主流医学平台上，很多医疗单位纷纷跟进，纽德珀也成为媒体追逐的明星。同期，粪菌移植被写入美国医学指南，用于复发性艰难梭菌感染的治疗。从此，它不再是一种偏方。

粪菌移植在中国

自1958年本·艾森曼的文章发表之后，医疗界也有类似案例的零星报道，但是几十年间由于抗生素的发展，这种古老、原始的治疗手段并不为人所重视。

“事实上，中国很早就有这样的做法。”张发明说。据他考证，早在1700年前，东晋时期葛洪所编著的中国第一本急诊医学书《肘后方》中记载，“饮粪汁一升，即活”，用人粪治疗食物中毒、腹泻、发热并濒临死亡的患者。“古人用大便入药，那时只能口服，大便有一个好听的名字叫作‘黄龙汤。”

“尽管那时候人们还不知道微生物、细菌这些概念，但已经运用含有大量活性物质的新鲜或发酵的粪水来治病。中国传统医学中此类应用并非罕见，但是因为人们对中医疗法缺乏科学认识，甚至不屑一顾，从而被轻视或忽略。”杨云生说。

据杨云生介绍，上世纪70年代，他所在的科室就成功地对一位患有伪膜肠炎的高龄病人进行过粪菌移植。当时病人腹泻严重，那时候国内没有益生菌，刚开始引入肠镜，专家研究后打算用健康人的粪便进行治疗。当时的消化内科、检验科和微生物科组成了一个小组，培养了若干健康儿童的粪便样本，观查其中微生物繁殖情况，选取了当时认为肠道菌群较为丰富、健康的儿童的粪便进行移植，最终病人得以康复。endprint

这种古老的治疗方法在2012年才重新被中国人认识。那一年，张发明公派到美国约翰霍普金斯医院学习消化内科和高级消化内镜技术，当时约翰霍普金斯医院决定开展粪菌移植技术，用于常规治疗无效的疑难性肠道疾病，这引起了张发明的注意。“这是一种从思维、心理到美学都具有颠覆性的技术。”在查阅各种文献后，他决定早日将该治疗方案用于自己在中国的病人，在中国推广该技术。

到目前为止，来自全国32个省、自治区、直辖市和美国、澳大利亚等国家160多位患者在南京医科大学第二附属医院接受了粪菌移植治疗。

风险和争议

粪菌移植疗法并非毫无风险。

“和其他疗法一样，粪菌移植存在出现并发症、副作用的潜在风险，腹痛、发热、感染并不少见，不过一般1天—3天自行缓解，患者基本耐受。”杨云生说。

为了降低各种风险，粪便捐赠有着非常严格的标准，“比献血标准还要高”。据张发明介绍，除满足献血对传染病的限制外，还必须满足15项条件，比如至少近3个月—6个月内没有发生腹泻（急性肠炎），没有使用过抗生素，没有不良性生活嗜好，没有胃肠道疾病、糖尿病、肥胖症等。

在医院之外，民间自助式的大便自助疗法也在逐渐兴起。有网站教授如何自己进行肠道灌洗，如何用搅拌机自己准备移植用的大便，如何用灌肠的方法或者是鼻饲管给自己移植其他人的大便等。

粪菌移植领域的乱象引起了美国食品药品监督管理局（FDA）的关注，2013年5月，他们发布了一项公开声明，认为人类粪便既然改变了患者肠道菌群的组成，就应视人类粪便为一种药物，要求医生采用这个方法前必须提出新药研究使用申请。

对于FDA的做法，很多专家提出异议，他们认为FDA的做法阻碍了粪菌移植的运用和发展。

上海交通大学生命科学技术学院副院长赵立平认为，从他的研究经验看，FDA的担心是有道理的，把移植用的粪便按照药物管理很有必要。

“目前研究仅仅是开始，还有很多未知数，业内人士对概念的理解有待统一，原理也不太清楚，比如移植的微生态是怎样起作用的，究竟是哪些微生物起作用，捐献者提供的微生态环境的稳定性如何，移植多少量合适等等……这些都是未知数，需要继续研究。一个新技术和新方法的发展要有一个过程，需要时间慢慢探索。”杨云生说。他反复强调，一定要严格规范供体的选择，把安全性放在第一位，这些问题需要加以规范。endprint