125I粒子植入联合汉防己甲素治疗局部晚期非小细胞肺癌患者的疗效及安全性观察

梁吉祥，杨景魁，郑广钧

(天津医科大学第二医院，天津300211)

肺癌是最常见恶性肿瘤，其中80%以上为非小细胞肺癌(NSCLC)，大部分患者确诊时已属晚期，无法行根治性手术。放射性125I粒子植入治疗为内放疗，其可通过CT引导下经皮穿刺植入方法植入肿瘤或瘤床治疗肺癌，国内外报道均取得较满意疗效［1～3］。汉防己甲素(Tet)为双苄基异喹啉类衍生物，临床用于镇痛、抗纤维化等治疗有较好疗效。近年研究表明，Tet可抑制多种肿瘤细胞生长，配合放疗具有增敏作用［4～6］。目前，关于125I粒子联合 Tet治疗NSCLC的研究少见报道。2010年6月～2012年6月，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择同期在我院就诊的NSCLC患者76例，均经病理组织学或细胞学检查确诊，并有影像学可测量的病灶。患者卡氏评分＞60分，预计生存时间＞6个月，均无手术指征或拒绝手术及化疗，同意并签属行125I粒子治疗知情同意书。采用随机数字表法将患者随机分为观察组、对照组各38例，两组临床资料均衡可比(见表1)。

表1 两组临床资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 两组均行125I粒子植入治疗。125I粒子源由中国原子能科学研究院提供，大小为0.8 mm ×4.5 mm，半衰期为 60.2 d，中位粒子活度为(2.33～2.78)×107Bq(0.68 mCi)。采用天津同仁和公司生产的粒子植入器械及校准装置。患者术前先用治疗计划系统(TPS，北航科霖众公司)行术前计划，得出其所需125I粒子数，放射处方剂量为110 Gy。根据患者的肿瘤CT定位，在CT引导下经皮穿刺，穿过肿瘤中心距其边缘0.5 cm;再次行CT扫描确定肿瘤位置后，一次性植入125I粒子(每1.0～1.5 cm间距植入1枚)。将术中125I粒子植入所获CT图像输入TPS系统，进行术后质量验证。在125I粒子植入当天，观察组口服Tet(康恩贝药业生产)40 mg，每天3次，连服3个月。

1.2.2 疗效评定 ①近期临床疗效:125I粒子植入后6个月，按照RECIST实体肿瘤客观疗效评定标准(2000年)进行疗效评价，疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无变化(NC)、进展(PD)，总有效率=(CR+PR)/治疗数×100%。②毒副反应:参照美国放射肿瘤治疗协作组制定的放射损伤分级标准进行评定。

1.2.3 随访时间 从治疗开始日随访至2013年6月30日。比较两组1年生存率和中位生存时间。

1.2.4 统计学方法 采用 SPSS13.0统计软件，计量资料以±s表示，组间比较用t检验;计数资料用百分比表示，组间比较用χ2检验。Log-rank法比较两组中位生存时间的差异。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术后质量验证 两组放射处方剂量为D100(112.4 ±12.3)Gy，D90(148.7 ±22.5)Gy，平均剂量(238.9 ±11.6)Gy。

2.2 近期临床疗效 治疗6个月时，观察组CR 7例，PR 26例，NC 3 例，PD 2 例，总有效率为86.8%;对照组分别为 4、21、8、5例，总有效率为 65.8%。两组总有效率比较有统计学差异 (χ2=4.659，P＜0.05)。

2.3 并发症及毒性反应 在125I粒子植入术中，两组发生气胸12例(15.8%)，术中经抽气好转6例，均于行胸腔闭式引流处理1周后自愈;咯血8例(10.5%)，经对症处理3 d后消失。术后影像学复查均未发现125I粒子游走。治疗后1年，对照组出现1级晚期放射性肺损伤8例，经激素等对症治疗后缓解;观察组未出现晚期放射性肺损伤。两组均未发生急性放射性肺损伤、放射性食管炎及骨髓抑制。观察组均顺利完成药物治疗，未见明显不良反应发生。

2.4 生存时间 截至末次随访日期，对照组失访3例，随访率为96.1%。治疗后1年，观察组生存24例(63.2%)、死亡 14 例(36.8%)，对照组分别为16(42.1%)、22(57.9%)例，两组 1 年生存率比较有统计学差异(χ2=3.978，P ＜0.05)。两组主要死因为肿瘤的脑、骨等远处转移，发现脑转移后行全脑放疗及对症治疗，无粒子植入治疗相关死亡发生。两组中位随访时间为32个月，观察组和对照组的中位生存时间分别为26、18个月，两组比较有统计学差异(χ2=4.019，P ＜0.05)。

3 讨论

临床上对不能手术的NSCLC患者施行放疗是常用的治疗方法，传统的外放疗因药物不良反应严重、剂量增加有限而限制了其疗效。125I粒子植入有较高的局部控制率和安全性，为肺癌患者提供了一种有效的治疗方法。125I粒子植入属于近距离内放疗，其有随距离增加、放射剂量减少的特点，故125I粒子植入具有局部高度适形、靶区高剂量而周围正常组织受量较低的优点。125I粒子植入治疗的肺癌主要是NSCLC，其可通过CT引导下经皮穿刺植入、术中植入和气管镜引导下植入等方法植入肿瘤或瘤床。孙启和等［7］报道38例肺癌及胸部肿瘤患者，行125I粒子植入后1年的总有效率为86.8%。Colonias等［8～10］对无法根治切除的 NSCLC患者行局部肿瘤切除、癌旁植入125I粒子治疗，其1年生存率为94.1%，5 年生存率为35.0%～67.0%。本研究结果显示，观察组、对照组植入125I粒子后6个月的总有效率分别为86.8%和65.8%，1年生存率分别为63.2%、42.1%，说明125I粒子植入治疗 NSCLC 对癌组织和瘤床潜在癌变区有很好的局部控制作用，能提高患者的生存率。

目前，对125I粒子植入治疗肺癌的放射剂量尚无规范的处方剂量标准，处方剂量80～160 Gy不等，仍有部分患者肿瘤局部复发或偶有放射性肺损伤等放疗并发症发生。Lee等［10］报道，T1N0M0肺癌患者术中植入125I粒子后局部复发率为10.5%，其中部分患者需再次行125I粒子植入，其余的则因远处转移或身体条件差而无法再次植入125I粒子。本研究对照组8例植入125I粒子后出现1级晚期放射性肺损伤，患者虽无症状或症状较轻，但说明125I粒子植入有致晚期放射性肺损伤的可能，临床应注意在有效放射处方剂量的前提下，减少放疗并发症，增加肿瘤局部控制率。本研究显示，与单用125I粒子植入治疗的NSCLC患者比较，125I粒子植入联合Tet治疗可显著提高患者的总有效率、1年生存率和中位生存时间，说明125I粒子植入和Tet具有协同治疗作用，并能减少患者晚期放射性肺损伤的发生。

研究显示，肿瘤细胞放射敏感性变化是DNA损伤修复能力改变的结果［11］，Tet放射增敏的机制可能是通过调控细胞周期实现的。在125I粒子植入放疗中，DNA是放射线作用于细胞最重要的标靶，细胞DNA受损可诱导其G2期阻滞，促使细胞在进入分裂期前有足够的时间修复损伤的DNA，从而影响放疗效果。肿瘤细胞可能更多依赖于G2期关卡，因而其细胞比正常细胞更易受G2期关卡清除剂的影响。因此，清除G2期阻滞药物或调控G2期关卡基因突变可增加细胞对DNA损伤的敏感性。有学者研究发现，Tet是很好的G2期细胞周期关卡清除剂［12～13］，其对射线的增效机理是抑制 Chk1表达、减弱对Cyclin B1/Cdc2复合物的抑制作用、促使细胞由G2期进入M期，使受损的DNA没有完全修复即进入分裂期，从而导致细胞死亡，此为Tet用于放射增敏提供了理论支持。Cho等［14］研究发现，Tet可通过选择性阻止Akt激活、抑制肺癌细胞增殖与ERK增加的细胞凋亡机制来增加肺癌放疗的疗效。孙新臣等［15］通过临床观察证实了Tet的放疗增敏作用。本研究观察组肿瘤局部控制率明显增加，可能是Tet放射增敏作用的结果。Tet除有放疗增敏作用外，还有其他抗肿瘤作用，如通过其特殊分子结构的细胞毒作用直接抗肿瘤，通过增加肿瘤细胞内化疗药物浓度逆转多药耐药性而增强化疗药物的抗肿瘤作用，减少缺氧诱导因子-1和血管内皮生长因子表达，抑制新生血管形成等［16～18］。

本研究疗法的并发症主要是125I粒子植入术中患者发生气胸和咯血，经对症治疗均好转。125I粒子为低能量射线，故两组均未发生急性放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓抑制等毒性反应。对照组出现1级晚期放射性肺损伤8例，经激素等对症治疗后缓解，观察组未出现晚期放射性肺损伤，说明Tet有防治肺纤维化的作用，其远期不良反应及预后尚需进一步随访观察。

综上所述，125I粒子植入联合Tet治疗局部晚期NSCLC具有近期疗效好、局部控制率高、患者生存率高、并发症少、无明显不良反应等特点，值得临床推广应用。

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