小剂量茶碱联合沙美特罗氟替卡松治疗慢性阻塞性肺疾病疗效观察

王晓晟，周丽荣，李 华，施 健，买志涛，季 祎

(1沧州市中心医院，河北沧州061000;2河间市人民医院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常见呼吸系统疾病［1］，对于第1秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比＜60%的中重度COPD患者，目前推荐吸入沙美特罗氟替卡松［2，3］。但长期大剂量吸入糖皮质激素，可能增加患者发生骨质疏松、肺炎的风险［4，5］。小剂量茶碱可以通过恢复COPD患者组蛋白去乙酰化酶活性，增加COPD患者对于吸入激素的敏感性［6］。但是其联合沙美特罗氟替卡松治疗COPD的疗效鲜有报道。为此，本研究观察了小剂量茶碱联合沙美特罗氟替卡松用于中重度稳定期COPD的疗效及其联合治疗对外周血单核细胞组蛋白去乙酰化酶-2(HDAC-2)活性的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年9月～2013年9月在本院就诊的中重度稳定期COPD患者99例，男63例、女38例，年龄(62±6)岁。入选标准［2］:应用支气管舒张剂后FEV1占预计值百分比＜60%，支气管舒张试验阴性，患者能正确使用准纳器，并签署知情同意书。排除标准:严重心、脑血管疾病或严重躯体疾病;试验药物过敏;支气管哮喘患者;长期使用糖皮质激素、长效肾上腺素β2受体激动药、抗胆碱药、白三烯拮抗剂和抗生素;慢性酗酒、滥用药物及其他任何影响依从性的因素;入选前4周内有COPD急性发作发生。退出标准:依从性差;COPD急性发作，治疗超过14 d。99例采用随机数字表法分成A组50例和B组49例，两组年龄、吸烟指数、基础肺功能、基础症状评分比较差异均无统计学意义(P ＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 A组给予缓释茶碱片0.1 g口服，2次/d，同时给予沙美特罗氟替卡松50 μg/250 μg每日2吸;B组给予沙美特罗氟替卡松50 μg/500 μg每日2吸;均治疗6个月。同时，所有研究对象可根据病情需要使用沙丁胺醇气雾剂。观察两组治疗前后肺功能指标变化，包括FEV1占预计值百分比、FEV1/用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)占预计值百分比。比较治疗前后COPD患者评估测试问卷(CAT)评分［7］、诱导痰中性粒细胞计数变化［8］，并记录不良反应。

1.2.2 HDAC-2活性检测 患者入组后均检测HDAC-2活性，在治疗6个月后再次检测HDAC-2活性，同时收集15例健康非吸烟志愿者检测HDAC-2活性。采集空腹静脉血10 mL，分离并培养外周血单核细胞，采用细胞核蛋白提取试剂盒提取外周血单核细胞核蛋白，用于检测HDAC-2活性。HDAC-2活性检测应用HDAC-2活性荧光分析试剂盒，严格按照试剂盒说明进行操作。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件;计量资料采用±s表示，治疗前后数据比较采用配对t检验，组间比较采用成组t检验;计数资料比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 用药后A组出现咽部不适、声音嘶哑2例，经指导吸入方法及用药后充分漱口缓解，继续用药。B组出现咽部不适、声音嘶哑2例，口腔真菌感染1例，经用药后充分漱口及抗真菌治疗缓解，继续用药。A组和B组各有8例患者中断试验，其中因心悸不适A组2例、B组1例，因对疗效不满意中断仅B组1例，依从性差中断A、B组各1例，失访A、B组各1例，因COPD急性加重中断A、B组各4例。两组中断试验原因比较无统计学差异(P均＞0.05)。

2.2 两组治疗前后各项指标比较 治疗6个月后，两组FEV1占预计值百分比、FEV1/FVC、IC占预计值百分比均有改善，与治疗前比较差异有统计学意义(P均＜0.05)。治疗后A组HDAC-2活性与 B组比较有统计学差异(P均＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肺功能及HDAC-2等指标比较(±s)

表1 两组治疗前后肺功能及HDAC-2等指标比较(±s)

注:与本组治疗前比较，bP＜0.05;与B组治疗后比较，cP＜0.05

组别 n FEV1占预计值百分比(%))］A FEV1/FVC(%)IC占预计值百分比(%)CAT评分(分)痰中性粒细胞计数(×106/L)HDAC-2［μmol/(L·μg组治疗前 50 39.38 ±10.68 52.41 ± 9.13 49.88 ±8.86 26.50 ±6.62 1.36 ±0.22 15.42 ±6.55治疗后 42 45.76 ± 8.62b 54.86 ± 9.83b 54.66 ±7.24b 21.88 ±8.14b 0.88 ±0.14b 21.08 ±7.02bc B组治疗前 49 40.41 ± 8.97 53.68 ±10.32 50.67 ±9.08 26.01 ±7.89 1.42 ±0.18 15.72 ±6.26治疗后 41 46.02 ± 8.02b 55.82 ± 5.68b 56.04 ±8.05b 22.40 ±7.83b 0.91 ±0.16b 15.83 ±7.01

2.3 两组不良反应发生情况 A组出现心悸不适2例，B组出现心悸不适1例，均中断用药。未见其他不良反应。

3 讨论

小剂量茶碱对于COPD患者除了有支气管舒张作用外，还有显著的抗炎作用，能显著减少诱导痰中炎性细胞数量，并可降低白细胞介素8及髓过氧化物酶水平，使得中性粒细胞的趋化性降低［9］。另有研究显示，茶碱能够促进气道上皮组织HDAC-2的表达及活性，并直接激活肺泡巨噬细胞分泌HDAC-2，进而增强激素的抗炎作用［10］。有研究显示，小剂量茶碱联合吸入布地奈德与吸入布地奈德/福莫特罗疗效相当［11］。本研究结果显示，小剂量茶碱联合沙美特罗氟替卡松50 μg/250 μg可以改善中重度COPD患者肺功能中的流速指标及容量指标，并减轻患者气道的炎症反应，增加患者的运动耐力，提高患者的生活质量，其疗效和单纯吸入沙美特罗氟替卡松50 μg/500 μg相近。其机制可能与小剂量茶碱具有一定抗炎作用，能增强纤毛摆动，促进痰液清除，并可改善HDAC-2活性，增强患者对吸入激素的敏感性有关。COPD患者对于吸入糖皮质激素不敏感，其机制尚不完全明确，目前认为主要包括HDAC-2活性下降、糖皮质激素受体异常、NF-κB激活通路缺乏等［6］。COPD患者除了肺组织炎症细胞对于糖皮质激素抵抗外，循环中的单核细胞也存在敏感性降低。有研究表明，与非吸烟健康志愿者比较，吸烟COPD患者外周血单核细胞HDAC-2活性减低约40%［12］。与之相一致，本研究发现中重度COPD患者外周血单核细胞HDAC-2活性亦减低。本研究结果显示，对于中重度的COPD患者，小剂量茶碱联合沙美特罗氟替卡松50 μg/250 μg可以恢复外周血单核细胞HDAC-2活性，从而有可能减轻COPD患者的全身炎症反应，其临床意义有待在今后的研究中进一步观察。在体外试验中长效β2受体激动剂联合糖皮质激素可以恢复肺泡巨噬细胞HDAC-2活性。本研究结果显示，单纯吸入沙美特罗氟替卡松50 μg/500 μg对于COPD患者外周血单核细胞HDAC-2活性无明显影响。

本研究中两组均较少出现不良反应，提示小剂量茶碱联合沙美特罗氟替卡松的治疗方案安全。但鉴于中重度COPD患者多为老年人，常合并心功能、肾脏功能减低，联合用药情况较多，均可影响茶碱体内代谢。因此，临床应用中需要重视缓释茶碱的不良反应，最好进行茶碱血药浓度监测，制定个体化的给药方案。

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