重组人脑钠肽与硝酸甘油治疗急性前壁心肌梗死合并失代偿性心力衰竭的疗效比较

黄鑫涛，庞学民，李之恒，白保强，李小红

急性前壁心肌梗死（acute anterior myocardial infarction，AAMI）经过标准化的抗凝、溶栓治疗后，仍有部分患者出现急性失代偿性心力衰竭（心衰）。应用传统正性肌力药物（洋地黄类药物、β受体兴奋剂、磷酸二酯酶抑制剂）及血管扩张剂，虽然可以改善患者的血流动力学紊乱，缓解呼吸困难，但有可能进一步激活神经内分泌系统，加快心率，增加心肌耗氧量。因此，寻找一种既能改善心功能，又能改善神经内分泌紊乱的药物尤为重要。重组人脑钠肽（rhBNP）有抑制血管活性肽产生及利尿等作用，还可拮抗神经内分泌系统过度激活导致心脏损伤，延缓心肌重塑[1]。研究以AAMI合并失代偿性心衰患者为研究对象，静脉注射rhBNP和硝酸甘油，应用右心导管监测血流动力学变化并观察症状的改善情况，旨在比较rhBNP与硝酸甘油的疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 研究对象和分组 选取2012年3月至2013年10月在驻马店市中心医院心内科CCU的AAMI合并失代偿性心衰患者42例，男性29例，女性13例，年龄范围18～75岁。入选标准：①首次AAMI合并失代偿性心衰符合2007年ACC/AHA ST段抬高AMI诊疗指南标准；②发病24 h内经过标准化治疗，包括溶栓和急诊PCI，仍合并失代偿性心衰（心功能Killip Ⅲ级）；③收缩压≥100 mmHg（1 mmHg＝0.133kPa）；④同意并配合有创血流动力学监测和药物治疗，签署知情同意书。排除标准：①AAMI后伴有心脏破裂、乳突肌断裂等并发症；②需要机械通气者；③心源性休克；④血容量不足；⑤严重心律失常；⑥严重肝肾功能不全；⑦妊娠、肿瘤、神经精神障碍者；⑧对rhBNP或硝酸甘油任意一种药物过敏。按照完全随机化分为2组，脑钠肽组（20例）和硝酸甘油组（22例）。合并高血压15例，糖尿病5例，高脂血症27例，急诊PCI 15例，尿激酶溶栓治疗19例。两组在年龄、性别、梗死部位、发病至治疗时间、药物治疗、合并其他疾病等方面比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

1.2 治疗方法 两组患者均给予连续心电、血压、血氧饱和度监测，持续吸氧，常规给予抗凝（低分子肝素钙）、抗血小板（阿司匹林、氯吡格雷）、降脂（阿托伐他汀钙）治疗，根据病情选用利尿剂呋塞米、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂等。在此基础上，脑钠肽组加用冻干rhBNP（0.5 mg，新活素，成都诺迪康生物制药有限公司生产，国药准字S20050033），首次给予1.5 μg/kg，在90 s内静脉注射完毕，继以0.0075 μg/（kg·min）维持泵入3 h，之后根据患者病情和肺毛细血管楔压值，调整剂量0.015～0.030 μg/（kg·min）持续泵入72 h；硝酸甘油组加用硝酸甘油（四环药业股份有限公司生产，国药准字H20057880），开始剂量为5 μg/min，每5 min增加5 μg/min，达到目标血压（收缩压100 mmHg或舒张压70 mmHg）后改为平均用量40 μg/min，微量泵持续泵入72 h。给药期间密切监测血压变化，根据血压波动调整剂量，使血压维持在90～120 mmHg或60～80 mmHg。根据患者心衰情况调整呋塞米针剂的剂量。两组均未使用硝酸酯类、洋地黄、磷酸二酯酶抑制剂等强心剂。

1.3 检测方法 ①治疗前及治疗后24 h内使用床边血流动力学监测仪（置入右心Swan-Ganz气囊漂浮导管）监测肺毛细血管楔压（PCWP）、肺动脉压（PAP）；②治疗前及治疗72 h后采用心电监护仪监测心率、呼吸、收缩压、血氧饱和度，并记录治疗开始后72 h尿量；③治疗前及治疗72 h后采用美国惠普HP2500彩色心脏超声仪检测左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（FS）、心脏指数（CI）、心输出量（CO）、二尖瓣血流舒张早期最大流速E峰与心房收缩期最大流速A峰的比值（E/A）；④治疗前及治疗72 h后按Killip分级标准评定心功能；⑤治疗72 h后监测药物的不良反应，重点观察低血压发生情况；⑥随访治疗7 d内室性心律失常和30d内心血管不良事件情况。

1.4 疗效判定标准 按Killip分级标准进行心功能分级。显效：心功能改善2级或以上，症状及体征基本消失；有效：心功能改善1级，症状及体征有所改善；无效：心功能改善不足1级，或心功能无改善或恶化。总有效率＝（显效＋有效）例数／总例数。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，组间均数比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 药物疗效 治疗72 h后评定疗效。脑钠肽组：显效12例，有效7例，无效1例，总有效率95.0%；硝酸甘油组：显效6例，有效8例，无效8例，总有效率63.6%。脑钠肽组总有效率高于硝酸甘油组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 有创血流动力学监测结果 与治疗前比较，脑钠肽组和硝酸甘油组治疗后15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h PCWP和PAP均降低，差异具有显著统计学意义（P均＜0.01）。脑钠肽组治疗开始后各时间点PCWP和PAP均低于硝酸甘油组，差异具有显著统计学意义（P均＜0.01）。见表1。

2.3 监护指标及呋塞米用量 治疗前两组患者的心率、呼吸、收缩压、血氧饱和度、72 h尿量比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。治疗72 h后，与硝酸甘油组比较，脑钠肽组患者的心率、呼吸频率降低，血氧饱和度、72 h尿量增加，差异具有显著统计学意义（P均＜0.01）；收缩压和呋塞米用量降低，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。见表2。

2.4 超声指标检测结果 治疗前两组患者的LVEF、FS、CI、CO、E/A等比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。治疗72 h后，与硝酸甘油组比较，脑钠肽组患者的LVEF[（33.52±10.47）% vs. （46.86±11.32）%]、CI[（2.24±0.48）L/（min·m2）vs. （2.87±0.33）L/（min·m2）]均升高，差异具有显著统计学意义（P均＜0.01）；FS[（18.86±6.39）% vs. （22.40±6.55）%]、CO[（4.87±0.37）L/min vs. （5.16±0.42）L/min]、E/A[（0.85±0.17） vs. （0.93±0.19）]均升高，差异具有统计学意义（P均＜0.05）。见表3。

2.5 不良反应 脑钠肽组发生症状性低血压1例，停止给药40 min后血压恢复，1 h后继续给药，减少给药剂量后未发生低血压；硝酸甘油组发生头部胀痛7例，停药后2～24 h消失，发生症状性低血压1例，调整滴速及对症处理后好转。

2.6 心血管不良事件发生率 30 d内心血管不良事件：脑钠肽组死亡0例、恶性心律失常1例，无再发心力衰竭、再次心肌梗死；硝酸甘油组死亡1例、恶性心律失常8例、再发心力衰竭1例。脑钠肽组30 d内心血管不良事件发生率低于硝酸甘油组（5% vs. 45.5%，P＜0.05）。

3 讨论

表1 两组患者治疗前后各时间点PCWP、PAP监测结果

表2 两组患者治疗前后各监护指标比较

表3 两组患者给药前后各超声指标比较

近年来随着心力衰竭发生机制研究的深入，神经内分泌因素在其中的作用日益受到重视。AAMI并发急性失代偿性心衰时[2]：①交感神经兴奋性增强，去甲肾上腺素水平升高，心肌收缩力增强，心率加快，血压升高，心脏后负荷增加，导致心肌耗氧量增加。此外，交感神经兴奋还将增加心律失常；②肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，促进醛固酮分泌，水、钠潴留，心脏前负荷增加。心功能恶化至Killip Ⅲ级时，出现肺水肿，呼吸频率增加和呼吸困难。目前应用血管扩张剂、利尿剂、正性肌力药物虽可在短期内缓解患者心衰症状，改善血流动力学紊乱，但这些药物不能改善心室重构，患者再住院率及远期死亡率上升[3]。硝酸甘油以扩张静脉为主，主要减轻心脏前负荷，减轻心脏后负荷的作用相对较弱，不能拮抗过度激活的神经内分泌系统，对急性心肌梗死病程中的心室重构亦无影响，长时间持续给药会引起耐药而治疗效果差。

脑钠肽（BNP）是1988年Sudoh等在猪脑中发现，是由心室壁心肌细胞合成释放的心脏保护性激素[4]。新活素是冻干的rhBNP粉末，通过DNA基因重组技术人工合成，于2001年在美国上市，2005年欧洲心脏病学会将其列入慢性心力衰竭的治疗指南[5]。外源性rhBNP与内源性BNP具有相同的氨基酸序列及空间构象，同时具有相同的生物学效应[6]。rhBNP本身无强心作用，通过与血管平滑肌的脑钠肽受体结合激活鸟苷酸环化酶，细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度升高：①激活蛋白激酶G，发挥扩张血管作用，降低PCWP、PAP及外周血管血压[7]；②扩张肾小球入球小动脉并抑制近曲小管对钠的重吸收，提高肾小球滤过率，抑制钠的重吸收，产生明显的利尿作用，减轻心脏前负荷。对尿钾排泄，肌酐清除率亦无影响[8]；③拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统和内皮素系统的过度激活[9]，减少肾素、醛固酮、内皮素、垂体后叶加压素的分泌，从而降低循环容量，减轻心脏前负荷。还可直接抑制心脏交感神经活动，减少心律失常的发生；④通过抑制转化生长因子诱导的心肌纤维化、增强细胞外间质金属蛋白酶的活性、激活蛋白激酶途径抑制纤维化基因表达，抑制心室重构[10]；⑤rhBNP能有效降低心力衰竭患者血清C反应蛋白水平，有助于改善心力衰竭的炎症应激状态[11]。

本研究结果表明：①与硝酸甘油比较，rhBNP明显降低PCWP、PAP；②脑钠肽组监护指标（心率、呼吸、收缩压、血氧饱和度、72 h尿量）及血流动力学指标（LVEF、FS、CI、CO、E/A）较硝酸甘油组明显改善；③脑钠肽组30 d内心血管不良事件发生率低于硝酸甘油组。与国内研究报道相一致[12,13]。综上所述，rhBNP通过扩张动脉和静脉、利尿排钠、拮抗交感神经系统兴奋、抑制醛固酮和内皮素分泌等机制来调节血容量、血压、水盐平衡，改善心衰患者的血流动力学紊乱，降低PCWP和PAP，对心率和心肌耗氧量亦无影响，无传统正性肌力药物的致心律失常作用，同时，排钠利尿又减少了患者呋塞米的用量，疗效优于硝酸甘油。由于本研究样本量有限、研究时间较短，因此rhBNP的长期疗效及安全性，仍需进一步开展大规模的随机对照试验来评价。

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