阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展

杨龄等

关键词：阿尔茨海默病；病机；中西医治疗；综述

中图分类号：R741文献标志码：A文章编号：1007-2349（2014）10-0088-03

阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是一种中枢神经系统的退行性疾病，以进行性的记忆和行为障碍为主要临床表现，其与衰老显著相关，患病率随年龄的增长而攀升，病情呈进行性加重。AD 的临床症状主要为认知功能障碍。认知功能障碍根据疾病的发生和发展，可分为轻度、中度和重度。轻度以近记忆障碍和人格改变常为首发最明显症状，其情绪不稳，思维缓慢，对周围人较冷淡。到达重度时，记忆力、思维及其他认知功能皆严重受损，常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认和失用及非认知性精神症状。

据流行病学研究表明，该病的发病阶段与年龄有着一定的联系，在65岁及以上的AD患者占人群中的54%，值得注意的是，在85岁及以上老年人群中，AD患病率超过了50%[1]。而随着人类寿命的延长，人类社会进入老龄化社会，老年性痴呆已经成为一种对人民健康危害严重的疾病[2]。有调查显示，目前AD已经成为导致老年人死亡的三大原因之一，2010年全球由AD造成的经济支出为6040亿美元，远高于人们治疗癌症和心脏病的经济支出[3]。

1阿尔茨海默病的发病机制

11阿尔茨海默病的现代医学发病机制普遍认为AD为多因素影响的综合征，已有研究提示[4-8]，AD 可能由以下病因引起：①年龄增长；②家族史；③不良的生活方式，如吸烟酗酒、不合理饮食、缺乏锻炼、与社会交流少；④低教育水平；⑤脑血管疾病史、头部创伤史、糖尿病、冠心病、愤怒情志。AD 通常起病隐匿，为进行性病程，逐渐加重，起病到死亡病程约 6～10 年，但也有些患者认知功能障碍症状发展缓慢，病程可持续约 15 年以上。患者的年龄和家族史为最大致病危险因素。

AD的发病机制非常复杂，迄今尚未完全明确。目前研究认为可能在AD的发生和进程中起一定作用发病机制主要集中在：神经元活动/代谢低下、神经元应激和损伤、炎症以及遗传等几方面的因素。其中大部分研究都着围绕着Aβ展开，Aβ是构成老年斑的重要组成成分，目前已有大量证据显示该蛋白可能是AD重要的发病因子。1992年Hardy提出“淀粉蛋白级联假说（amyloid β-protein，Aβ）”，将Aβ正式定位在AD发病过程的中心和关键位置上。湘雅医学院人体解剖学系与神经生物学系蔡艳研究认为：（1）AD时过量产生的Aβ最初可能来源于失营养神经突起中的轴突成分；（2）β-位点APP剪切酶-1（β-siteAPP cleavage enzyme-1，BACE-1）可能参与调节失营养性轴突产生过量Aβ；（3）神经元的代谢功能降低可能是引起BACE-1上调进而形成老年斑的上游机制之一[9]。此外，转基因技术已证实脑内Aβ的沉积能够诱导以磷酸化的tau蛋白为主要成分的NFT的形成[10]。基于以上研究成果，目前较多学者认为Aβ沉积是AD发病的中心环节。

12阿尔茨海默病的中医病因病机

121古代医家对AD病因病机的认识本病最早记载见于《内经》，如《素问·王常政大论》云“太阳司天，寒气下临，心气上从……善忘。”《灵枢·大惑论》阐述了健忘的病因病机：“上气不足，下气有余，肠胃实而心肺虚，虚则营卫留于下，久之不以时上，故善忘也。”盖心肺虚而胃肠实，营卫留于下，则肾中之精气，不能时时上交于心，故健忘。隋代以巢元方《诸病源候论》为代表，认为健忘属虚劳范畴，五劳六极均可出现健忘，在脏为心肾虚衰，在气血精津液为精血亏虚。唐·孙思邀认为虚劳可致健忘，“六极”之血极和精极，以及七伤为健忘发病之因，后者为其首倡。两宋时期对健忘病因病机的认识体现在两个方面：以《太平圣惠方》、《太平惠民和剂局方》、《圣济总录》为代表，认为心虚、肾虚、心劳、精极、血极、脉极皆令人健忘，而心虚（心阳虚及心气血亏虚）为最主要因素，且详细阐明健忘归因于心的机理。金元时期对健忘论述较少，承隋唐之说，多认为健忘常由精血亏耗所致。然该时期创痰浊致忘新说，对健忘病因病机进行了补充。危亦林认为痰迷心包，清窍被蒙，可致健忘，加味猪苓汤专为“痰迷心包，健忘失事，言语如凝”设，开健忘从痰论治之先河。朱丹溪亦云：“健忘，精神短少者多，亦有痰者”。明清时期对健忘病因病机的认识出现了2种不同的趋势：一为对历代认识的阐发、丰富和总结，如认为健忘与遗传因素有关，智慧生于心肾之交，对心肾之交的进一步分析等。一为接受西方医学脑主记忆的观点，结合中医对肾精和脑髓、心和神明、心和肾之间关系的认识，逐渐发展成一种新的发病学说—肾精髓脑学说。此学说再经后世发展，成为现代医家论述老年性痴呆发病机理的主要学说之一。

122现代中医对AD病因病机的认识现代医家参照古人对健忘等病证的认识，结合自身经验，发展了老年性痴呆病因理论。主要包括以下几个方面：①因虚致呆；②因痰致呆；③七情致呆；④其它：如禀赋不足、中毒、外伤、酗酒等。本病病机错综复杂，许多学者对此各抒己见，以颜德馨等为代表的一些学者结合现代医学研究成果，认为痰癖阻窍是发病的关键，西医之“淀粉样蛋白沉积”“老年斑”“神经纤维缠结”是痰癖的微观体现；周超凡、陈桂铭等学者则从中医理论出发，发展对健忘的认识，认为肾精亏虚是健忘发生的根本原因。更多学者将二者结合起来，形成虚实夹杂的病机认识。

2阿尔茨海默病的治疗

21西医治疗由于 AD 目前确切的发病机制尚未得到充分阐明，治疗方法主要是通过药物作用于不同的神经递质系统，增强中枢神经系统的高级活动，减轻疾病过程中出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展。临床上常用的治疗方法有：①增加脑内乙酰胆碱（Ach）浓度的药物，如他克林，安理申，艾斯能，加兰他敏等；②改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物（脑复康、都可喜、喜得镇）；③抗氧化剂，如司来吉兰、维生素 E、褪黑素、银杏提取物；④免疫治疗[11]，分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，通过延缓和清除脑组织中的 Aβ沉积，改善 AD 的临床症状；⑤雌激素替代治疗[12～13]，研究显示其对绝经期女性治疗更为有效；⑥防止微管相关蛋白（tau蛋白）过度磷酸化的药物；⑦其他治疗，包括针灸治疗[14]、心理治疗、社会干预等。但这些方法对 AD 的治疗非常有限，均不能阻止和逆转疾病的发展。因此，找出新的治疗方法成为目前研究的重点和难点。endprint

22中医治疗

221单味中药研究山东中医药大学周霞从中医经典古籍入手，对历代重要医籍有关健忘文献进行整理研究，经统计学处理，共得方剂296首，涉及药物217味，其中隋唐前32首，两宋时期121首，金元时期25首，明清时期118首。药物出现总频次为3767味次。分析高频药类分布规律及高频药物选用规律得：总3767味次中，补益药为2595味次，为6889%，非补益药1172味次，为3111%。补益药中补阴药为1298味次，为5008%，超过半数，益气药紧随其后。提示补益阴精是其重中之重，兼以益气温阳补血。非补益药中安神、清热、开窍药位居前三，且累积频率为5444%，其中清热药主要为清虚热之品。故补益之外，安神、清虚热、开窍为主要治疗手段。活血药和理气药居第四第五。按出现频次由高到低总排列，高频药物为远志、人参、茯苓、石菖蒲、山药、茯神、熟地、肉桂、炙甘草、麦门冬、五味子、牛膝、白术、生地、柏子仁、肉从蓉、天门冬。

222中药复方研究日本对古代名方如黄连解毒汤、当归芍药散、钩藤散、抑肝散、八味地黄丸、济生肾气丸等古方均有研究，其中当归芍药散、钩藤散研究最多。国内对开心散进行研究者较多，主要集中在开心散的作用机制和有效成目前临床上分上。黑龙江张博、黄树明总结了开心散的主要作用机制：①改善行为学表现，提高记忆力；②影响 Aβ产生和分解；③增强神经突触可塑性；④保护神经元；⑤抗氧化；⑥抑制乙酰胆碱酯酶活性；⑦调节脑内 NO 含量。中国医学科学院尚伟芬等用药理研究指导植化分离，寻找中药复方开心散有效部位（KXS），并说明KXS是开心散方剂中主要的有效成分之一，其益智作用可能是通过直接作用于中枢学习记忆的生理过程。

223针灸治疗研究针灸治疗AD具有肯定的疗效[15～16]，上海中医药大学基础医学院解剖教研室朱晶，国海东，邵水金对针灸治疗AD的作用机制进行总结，主要为以下方面：①调节神经递质的释放；②保护神经元；③提高神经营养因子含量；④调节海马蛋白激酶活性，改善细胞内信号通路；⑤抑制脑组织炎性反应；⑥调节异常蛋白质的水平；⑦上调自噬活性水平。但是针灸治疗AD中取穴不一，治疗方法多样，在临床治疗中针灸虽然可以改善症状，但一些生化指标差异并不能与动物实验疗效一样显著，需通过进一步的验证和探索，选取更为特异的生化指标。

3阿尔茨海默病的中医药治疗的研究展望

随着老年化社会的到来，阿尔茨海默病（Alzheimers disease AD）的发病率逐年升高，AD已是继心血管疾病和肿瘤之后的老年人死亡的第三大病因。由于AD的病理机制尚不清楚，所以目前仍缺乏理想的药物。目前，临床治疗药物大多是针对AD某一特定病理环节进行干预，只能尽量减轻疾病过程中所出现的各种症状，延缓痴呆的进一步发展，对AD的治疗很难取得满意效果，且有不良反应大、费用昂贵、社会经济负担大等不足。

中医药治疗AD已经积累了丰富的经验，具有整体调理、综合施治的优点，且毒副作用少，适宜长期服用，同时在保健预防及调畅情志等方面有许多独到之处，形成了较为系统的理论。中医药通过提高记忆力、影响 Aβ产生和分解、增强神经突触可塑性、保护神经元、抗氧化等多途径达到治疗AD的作用，相信随着对中医药治疗AD机制的深入研究，中医药通过多种途径改善AD临床症状和病理变的机制将会更加清晰，并能为临床治疗AD等神经退行性变疾病提供新的思路。

但目前中医药治疗还存在许多不足，如辨证分型还不够全面，不能客观地反映本病的证治规律，并且剂型种类较单一，阻碍了临床广泛应用等。在这些方面，尚有待于今后进一步研究。另外由于AD病理机制复杂，目前AD模型的设计尚不能完全模拟其症状和病理改变，且在临床治疗中中医药虽然可以改善症状，但一些生化指标差异并不显著，需通过进一步的验证和探索，选取更为特异的生化指标。参考文献：

[1]闫国立阿尔茨海默病危险因素的Logistic回归分析[J].中国老年学杂志，2012，32（9）：1903

[2]刘爽，张玉莲，周震老年性痴呆流行病学研究现况[J].中国老年学杂志，2010，10（30）：1455-1457

[3]高丽霞，卢丽萍，汤亚男，等阿尔茨海默病研究进展[J].中国现代医生，2012，50（26）：16-18

[4]汪春运阿尔茨海默病的发生和治疗机制[J].国外医学老年医学分册，2009，30（3）：128-131

[5]陈会然，马立志，陈琛，等阿尔茨海默病行为和精神症状特点及治疗进展[J].河北医药，2011，33（17）：2665-2666

[6]闫国立，詹向红，李伟，等阿尔茨海默病危险因素的Logistic回归分析[J].中国老年学杂志，2012，32（9）：1903-1904

[7]曾凡，易旭，王鑫，等血管危险因素与阿尔茨海默病相关性的研究[J].中国神经精神疾病杂志，2013，39（6）：335-339

[8]崔宇，吴群红，郝艳华，等阿尔茨海默病发病的相关危险因素研究[J].中国全科医学，2012，15（26）：3000-3002

[9]蔡艳阿尔茨海默病脑内老年斑形成及机制探讨[D].中南大学，2010

[10]盛树力老年性痴呆及相关疾病[M].北京：科学技术文献出版社，2006，179，290-309

[11]官志忠，齐晓岚阿尔茨海默病的分子发病机制及其治疗研究进展[J].中华病理学杂志，2008，37（1）：11-14

[12]Miller MM，Monjan AA，Buckholtz NS，et alEstrogen replacement therapy for the potential treatment or prevention of Alzheimers disease[J].Ann N Y Acad Sci，2001，949（77）：223-230

[13]刘睿婷，吕秋军抗阿尔茨海默病的多靶向药物研究进展[J].药学第四军医大学硕士学位论文报，2009，44（3）：258-263

[14]包永欣，吕冠华针刺对痴呆小鼠记忆障碍和胆碱神经递质的影响[J].上海针灸杂志，2003，22（7）：23-29

[15]郭小溪，金红姝，霍丽，等针灸治疗老年性痴呆的Meta分析[J].中国针灸，2008，28（2）：140-144

[16]邓元江，梁伟雄针灸治疗阿尔茨海默病的临床研究进展[J].针灸临床杂志，2007，23（1）：59-60

（收稿日期：2014-08-08）endprint