人血清白蛋白的代谢过程及生物功能

蒋振华，赵明耀

(1.郑州大学临床医学系，郑州450052; 2.郑州大学基础医学院病理生理学教研室，郑州450001)

人血清白蛋白( human serum albumin，HAS) 是人体内含量最多的血浆蛋白，具有重要的生物功能。目前，临床上将其用于大出血、休克、烧伤、红白细胞增多症和白蛋白过少症的对症治疗。白蛋白一直被人们广泛研究，但国内关于白蛋白的代谢过程却鲜有综述。

1 白蛋白结构和相关的基因表达调控

人血清白蛋白是一种单链蛋白，分子质量67 kDa，生物半衰期约为20 d。白蛋白和白蛋白原有67 种以上的变异类型，白蛋白的氨基酸残基数为580～585个不等，而这种不同并没有在代谢过程中表现出明显的差异［1］。循环中成熟的白蛋白分子由一系列α－螺旋被17个二硫键折叠后形成，另含一个自由的半胱氨酸残基Cys－34。每三个连续的α－螺旋被折叠后形成1个亚结构域，每两个配对的亚结构域构成一个结构域［2］，见图1。

图1 人血清白蛋白分子结构模式图( 引自Gabriella Fanali等，2012)

白蛋白的肽链缺乏糖基部分，且特征性缺乏色氨酸和蛋氨酸。相反，白蛋白含有大量带电氨基酸，如带负电荷的天冬氨酸、谷氨酸和带正电荷的赖氨酸、精氨酸。白蛋白等电点在4.8 到5.2 之间，整体呈负电性。

白蛋白基因位于4 号染色体近着丝粒处(4q12～22)，有15个外显子和14个内含子，与甲胎蛋白(AFP) 基因(4q11～13) 相近［3］。这两个基因起源于同一先祖基因( ancestral gene)，不断演变而形成差异，AFP 的增强子也可以调节白蛋白基因的表达［4］。因AFP、维生素D 结合蛋白以及血浆维生素E 结合蛋白(afamin) 与血清白蛋白序列同源，故将它们归为血清白蛋白家族，维生素D 结合蛋白和afamin 在血清中含量甚微，白蛋白是出生后人体内具有转运功能的血浆蛋白，AFP 是胎儿时期具有相似转运功能的血浆蛋白。胎儿出生前，体内均有AFP 和白蛋白的mRNA 积累，而出生后却出现白蛋白的表达增多而AFP 表达减少的现象。目前并不清楚这个现象的内在调控机制。一些普遍的和组织特异性的转录因子( 如肝细胞核因子) 参与了肝细胞内这种蛋白合成水平改变的调节［5］。

2 白蛋白合成及释放

肝脏是合成人血清白蛋白的唯一器官。白蛋白以其氨基端24个氨基酸残基开始合成，这个分子被称为前白蛋白原。其前18个氨基酸作为插入内质网的信号，在内质网被信号肽酶将其与延长的肽链解离。肽链合成后，留在内质网腔内的分子与其氨基端含有一个六肽延伸物，称为白蛋白原［6］。

内质网中新合成的白蛋白原被小泡运至高尔基体，并被切除其氨基端的六肽延伸物，形成成熟白蛋白。新合成的白蛋白并未储存在肝细胞内，而是以近似合成的速度释放至胞外，表明肝细胞内储存白蛋白的能力较弱［7］。

3 影响白蛋白合成的因素

白蛋白仅在营养充足时合成，机体营养不良或暴露于肝脏毒性的环境，以及肝细胞周围高胶体渗透压都会抑制其合成，而后者可能是机体正常情况下对白蛋白合成的一种调控方式。显然，白蛋白的合成受多种因素的影响，其中，激素、营养状态、渗透压、应激和体温的作用较为明显。

3.1 激素 相关激素的平衡会使蛋白质的合成达到最优状态。甲状腺激素能刺激白蛋白mRNA 和rRNA 的合成，还可使与内质网结合的核糖体增多，肽链延长速度也相对加快。但短期应用甲状腺素T4 并不能改变体内白蛋白的水平［8］。

糖皮质激素能刺激肝细胞内白蛋白mRNA 的合成。动物实验表明，在添加糖皮质激素后，白蛋白的合成和分解均增强，而合成增强更为明显。同时，糖皮质激素还可使血管外白蛋白向血管内转移，因而可观察到血浆内白蛋白的升高［9］。而库欣综合征患者体内蛋白半衰期缩短，预示着蛋白的转化加速，总的可交换的白蛋白池减少。过量糖皮质激素会促进白蛋白的分解代谢，以致机体需要通过促进合成来代偿［10］。

垂体切除会导致蛋白合成水平降低，而生长激素能刺激氨基酸的运输和白蛋白的合成。胰岛素可逆转由于营养状态差及给予四氧嘧啶后所造成的白蛋白合成水平的降低。因此，多种激素能影响白蛋白的合成，而这种特异性改变可能是包括激素在内的多种因素共同作用的结果［11］，见图2。

3.2 营养状态 在机体或模拟实验中，营养失调或缺乏会导致细胞内白蛋白mRNA 水平的快速下降、结合于内质网的核糖体解离及白蛋白合成的减弱，而在15～30 min 内恢复营养供给可逆转上述改变［12］。先禁食后恢复营养供给的肝脏，白蛋白的合成可超过正常值。进一步研究证实，白蛋白mRNA在细胞质中被保护，而在禁食或营养状态不良时表达受抑，当营养状态恢复，其合成功能也将快速恢复［13］。

图2 对白蛋白合成和分解代谢的影响因素概述图中→表示增强，┄→表示抑制

3.3 渗透压 渗透压同样参与了白蛋白合成的调节。Bjorneboe 第一个报道了肝病患者白蛋白减少常伴球蛋白增多的反向改变现象［14］。而白蛋白降低可能是继发于血浆成分改变的一种反应。Pietrangelo A 等人通过灌注大分子胶体以提高血浆胶体渗透压，继而观察灌注前后白蛋白基因转录率的变化，指出胶体渗透压反馈调节白蛋白基因表达是机体维持循环总蛋白水平的重要机制［15］。

3.4 应激 各种刺激( 创伤、感染、射线等) 使机体处于应激状态时，前白蛋白、α 和β 脂蛋白、转铁蛋白及白蛋白不同程度的下降了20%～31%，引起低蛋白血症，且机体蛋白合成水平及血清蛋白水平也会随之改变。其原因可能是信号物质从伤口运抵肝脏，继而引起肝脏合成功能的改变［16］。研究显示至少包括TNF 和IL－1 两种细胞因子参与抑制诸如白蛋白、转铁蛋白的基因表达。在应激的急性期，由于细胞因子的作用，机体内急性期反应蛋白合成增多而白蛋白合成水平降低。而在慢性阶段，由于糖皮质激素的水平增高，蛋白的分解加快。机体通过加强蛋白代谢动员更多的氨基酸原料以供机体应激时反应蛋白的合成［17］。

3.5 体温 在机体热适应过程中，人们观察到白蛋白水平降低。有研究证明热暴露的前两周，尤其是在低饮食摄入和低甲状腺激素水平时，白蛋白合成水平下降60%［18］。而冷暴露虽不改变人体白蛋白的合成水平，却可使组织间隙白蛋白减少［19］。

4 白蛋白的降解

人们较多关注研究白蛋白合成的相关问题，而对于白蛋白的降解关注较少。血浆中白蛋白进入组织间隙又通过淋巴系统回收至血浆。其降解速率与之在血浆中的水平有关，它会随着低蛋白血症的进展而降低，以维持血清白蛋白的水平。

变性或变构的白蛋白可能被单核吞噬细胞系统“清除剂受体”GP18 和GP30 识别，通过内吞作用介导除去白蛋白的氧化、糖化或加合形式。血管内白蛋白的多聚体同样也会导致其内化，肝细胞上的多聚人血清白蛋白受体( polymerized human serum albumin receptor，PHSA-R) 可能参与调节了这个过程［20］。低蛋白血症时，长链脂肪酸与白蛋白的结合增多，白蛋白的降解受抑，说明与长链脂肪酸结合可能会保护白蛋白以防其降解。蛋白和能量的缺乏同样会加速白蛋白的分解。白蛋白的降解是个随机的过程，新旧分子并无降解差异［21］。

庞大血管网络中的内皮细胞与白蛋白的分解代谢有关。当跨内皮屏障的运动增多时可以观察到白蛋白降解速率升高。内皮细胞以内吞方式摄入白蛋白，并与其内的溶酶体融合而降解。其机制涉及GP60 受体(albondin)介导的胞吞作用，GP60 在微泡内皮中特别丰富，在内皮中排外地表达。循环中白蛋白也可通过肠道丢失，这种情况有时可能会被误认为是白蛋白降解的增强。

肾小管也有降解白蛋白作用。Gudehithlu KP等通过静脉注射标记的白蛋白，发现尿中出现白蛋白片段，其中98%为高度降解后的形式。标记的白蛋白通过受体结合被肾近曲小管上HK-2 细胞摄取，在溶酶体中降解，且降解后的白蛋白片段通过尿排出［22］。据此似可将晨起空腹或随机尿中微量白蛋白与肌酐的比值作为诊断早期糖尿病肾病的灵敏指标［23］。

皮肤中除其血管内所含的白蛋白外，皮肤组织本身所含的可交换的白蛋白占血浆白蛋白的25%～30%［24］。这种高分布主要与皮肤组织间质含量丰富有关，并没有过多关于皮肤组织对于白蛋白代谢特异性的报道。

正常人体内共含有约280 g 白蛋白，血管内120 g，血管外160 g。正常情况下，机体每天有13.3～13.6 g 变性蛋白通过组织降解，其中肌肉和皮肤占40%～60%，肝脏占15%，肾脏占10%，另有10%透入胃肠腔内被降解，这与肝脏每日合成的白蛋白量相适应［17］。降解形成的氨基酸参与蛋白合成或形成能源底物。而在急性应激期，通过细胞因子的调节，白蛋白的合成减弱而分解增强，以尽可能动员机体合成急性期反应蛋白;而进入慢性阶段，由于糖皮质激素的作用，白蛋白的转化率提高，这包括白蛋白合成和分解的增强。白蛋白分解的增强可为机体提供更多的氨基酸，以供反应蛋白的合成。同时，白蛋白的合成增强具有代偿意义，有维持机体内白蛋白水平。

5 白蛋白的功能

白蛋白在人体内有许多重要功能，包括维持血浆胶体渗透压、结合并参与多种物质的运输以及其他正在被发现的新功能。

5.1 维持血浆胶体渗透压 人血浆渗透压由晶体渗透压和胶体渗透压两部分形成，约为313 mmol·L－1，相当于7个大气压708.9 kPa (5 330 mmHg)。由于白蛋白分子数量较多，故其贡献了胶体渗透压的主要部分(80%)。虽然血浆胶体渗透压仅占总渗透压的很小一部分(不足25 mmHg)，但由于血浆蛋白不能自由穿过内皮屏障，可主导组织液回吸收，对血容量的维持至关重要，因此，静脉输注白蛋白可有效提高血容量，缓解组织水肿。据此，人们对于存在或可能发生低蛋白血症的严重脓毒症患者，出现循环不稳定，在容量复苏初始阶段可考虑应用适量白蛋白实施容量复苏［25］。有趣的是，当机体白蛋白灌注过量时会通过增加其降解和排出( 白蛋白尿)来防止过量的胶体聚集。由此可知，过量的白蛋白灌注治疗是低效的。

5.2 运输功能 白蛋白有着广泛的重要运输功能，包括运输内源性物质和外源性药物。不同物质与白蛋白的结合位点不同，人们运用选择性水解白蛋白产生的片段与配体结合的方法，研究白蛋白与该配体的结合位点。现已发现77个结合配体的位点。胆固醇可与白蛋白结合，其能力与ⅡA 和IIIA 关系密切，且白蛋白参与了胆固醇流出过程［26］。胆红素可与结构域Ⅱ结合，阿司匹林、华法林和磺胺类药物同样与结构域Ⅱ结合。甲状腺素可与3个结构域(IIA，IIIA 和IIIB)中的4个结合位点结合，而脂肪酸可与甲状腺素竞争结合全部的4个结合位点，尽管如此，脂肪酸在与白蛋白结合后会诱导白蛋白结构的改变，产生第五个结合位点与甲状腺素结合。因此，在高脂肪酸的条件下白蛋白仍可保持对甲状腺素的高亲和力［27］。

5.3 其他功能 白蛋白的一些新功能正在被人们逐步发现［28］。白蛋白作为自由基清除剂，不仅能清除体内自由基，还可抑制多核细胞产生自由基。这是因为白蛋白能有效地结合亚铁血红素，从而抑制其通过铁氧化还原反应特性而获得促氧化剂特性，降低体内自由基产生［29］; 白蛋白N 端能与Cu( II)紧密结合，从而抑制羟自由基大量形成的Fenton 型反应;一些氨基酸残基也参与了白蛋白的抗氧化作用，如Lys240 结合胆红素，可抑制脂质的过氧化作用，特别是Cys－34 为白蛋白分子上仅有的一个自由半胱氨酸残基，是血液中还原性巯基的主要来源，也是活性氧和活性氮的清除剂，为抗氧化反应中关键物质［28］。白蛋白与肝素有相似的分子结构，高凝状态与低蛋白血症存在一定相关性，且白蛋白可保护血细胞和血小板［30］，故其有调节凝血的作用。血清白蛋白具有非常广泛的酯酶活性以及烯醇酶、类花生酸类物质代谢酶、芳基酰基酰胺酶活性［31］。这些功能机制有待更深入的探讨。

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