药物的眼表损害

迟来婷 曲利军

抗生素、糖皮质激素、非甾体抗炎药、化疗药、抗结核药等多种处方药和非处方药均与眼表毒性相关，且某些药物经不同给药途径进入人体后所诱发的眼表毒性反应的症状与严重程度也有所不同，若不给予及时干预和治疗，可能会对患者的视力造成严重损害。由此看来，掌握常用药物的潜在毒性并尽可能避免其危害，对于临床工作来说十分重要。

1 抗生素

1.1 妥布霉素、庆大霉素

该类药物被用于治疗细菌性结膜炎和角膜感染，滴眼有轻度刺激，可出现羞明、溢泪、结膜充血、水肿，其对角膜上皮细胞增殖的影响出现较早〔1〕，而且局部应用氨基糖苷类抗生素可能导致角膜炎症，最常见的是角膜上皮的点状缺损〔2〕，但鲜有角膜溃疡及结膜假膜形成。高浓度的氨基糖苷类抗生素也明显影响角膜上皮。结膜下注射本类药物有结膜充血、水肿、眼球胀痛等不良反应。

1.2 喹诺酮类滴眼液

该类药物被广泛用于治疗眼部细菌感染。但该类抗生素可促进基质金属蛋白酶的表达，进而增加角膜穿孔的风险〔3〕。Alejandro等人〔4〕的研究表明多种喹诺酮类药物对角膜上皮和结膜上皮均有毒性，毒性强度由弱到强依次为：莫西沙星（0.5%）＜氧氟沙星（0.3%）≤左氧氟沙星（0.5%）≤环丙沙星（0.3%）≤加替沙星（0.3%），莫西沙星毒性最小，但其他药物之间的毒性强弱差异不具有统计学意义。且同一种药物的角膜毒性较结膜毒性稍重，但两者差异也不具有统计学意义。眼表结构不完整如严重干眼、接受屈光手术的患者应用此类药物时更应注意其影响创口愈合的副作用。

1.3 抗真菌滴眼液

两性霉素B脂质体临床中用于治疗真菌性角膜炎和眼内炎，与两性霉素B相比，其滴眼液的刺激性和角膜水肿程度明显较轻。那他霉素的角膜穿透性差，滴眼仅用于治疗外眼真菌感染，疗效优于两性霉素B，对眼无明显毒性。

1.4 抗病毒药物

阿昔洛韦（ACV）对单纯性疱疹病毒（HSV）具有强力和高度选择性的抗病毒作用。滴眼液或眼膏治疗浅基质层单纯疱疹性角膜炎疗效良好，与糖皮质激素合用治疗深基质层单纯疱疹性角膜炎。局部用药后浅层点状角膜病变和烧灼感是出现频率最高的不良反应，但显著低于其他抗病毒药。更昔洛韦（GCV）对单纯性疱疹病毒的抑制作用与ACV相当，对巨细胞病毒（CMV）和EB病毒（EBV）作用强度高。溶液或眼膏点眼治疗各型单纯疱疹性角膜炎疗效卓著，对于巨细胞病毒感染的免疫缺陷患者发生的CMV视网膜炎需做玻璃体内注射治疗，但除轻度结膜瘢痕的眼表毒性外，还可见视网膜脱离、巩膜硬结等不良反应。

2 糖皮质激素

眼科局部用药、局部吸入、非眼部局部注射、口服、静脉注射糖皮质激素均可引起眼表不良反应（表1）。除眼表毒性外，糖皮质激素还可诱发白内障、青光眼甚至视网膜脉络膜静脉血栓形成。局部应用类固醇药物后创口愈合延迟并抑制角膜上皮再生，表现为角膜炎症。其所诱发的单纯疱疹性角膜炎也应引起注意〔5〕。对于屈光性手术术后发生层间角膜炎而需局部频点激素的患者，临床医师更应给予重视〔6〕。

糖皮质激素可诱发角膜基质钙化〔7〕（详见8.2）。临床上常采用结膜下注射糖皮质激素治疗葡萄膜炎。Fogla等〔8〕报道了3例结膜下注射甲泼尼龙治疗急性葡萄膜炎后出现结膜坏死的病例，病变区域细菌检查及真菌检查均为阴性。病变可在2～4周内自愈，部分患者遗留有结膜或结膜下瘢痕。甲泼尼龙引起的结膜瘢痕及炎症可能由溶媒聚乙二醇引起。Fogla等推荐筋膜下注射糖皮质激素，这比结膜下注射引起结膜坏死的可能性要小〔8〕。

表1 糖皮质激素不同给药途径的眼表毒性

3 非甾体类抗炎药（NSAIDS）

应用NSAIDS后最常见的眼表不良反应包括刺痛、烧灼感、点状角膜炎、角膜浸润、角膜溶解。患有自身免疫病和干眼的患者用药后出现眼表不良反应的可能性更大〔6〕，但普拉洛芬可缓解干眼症状、降低结膜上皮中炎性标志物的表达〔12〕。NSAIDS抑制环氧化酶（COX）在花生四烯酸级联反应中的活性，会减少前列腺素的生成。前列腺素是上皮细胞合成DNA与蛋白质所必需的物质，因此术后应用NSAIDS会在一定程度上影响角膜上皮愈合〔13〕。

3.1 双氯芬酸钠、酮咯酸滴眼液

双氯芬酸钠可用于治疗葡萄膜炎、角膜炎、巩膜炎，抑制角膜新生血管的形成，治疗内眼术后的炎症反应，但体外实验证实其对细胞损伤和细胞活力均有明显影响〔1〕。已证实双氯芬酸钠可降低屈光手术及白内障手术后的疼痛和畏光程度。酮咯酸可治疗季节性过敏性眼病的症状，另一种形式的酮咯酸（酮咯酸氨丁三醇滴眼液）可用于屈光手术术后，能引起暂时性刺激症状，发生率高达40%〔11〕。

3.2 COX-2抑制剂

本类药物用于治疗某些炎症性疾病，胃肠道副反应较少。罗非昔布和塞来昔布是两种在美国用量最广的COX-2抑制剂，但Fraunfelder FW等〔12〕报道部分病人服用后会出现自发性结膜炎。原因可能是此种药物可经泪液分泌，导致结膜发生短时间的炎症，停药后自然消退〔13〕。罗非昔布还与角膜新血管形成和Stevens-Johnson综合征的瘢痕形成有关〔13〕。

4 化疗药

全身应用化疗药后可以在泪膜中检测到药物成分，因此对角膜和结膜上皮产生毒性作用。全身化疗药阿糖胞苷用于治疗骨髓性白血病，会诱发严重的畏光和角膜上皮微囊肿〔14〕。应用哌立福辛治疗胃肠道间质瘤，可引起环形边缘性角膜溃疡〔15〕。全身应用伊马替尼与眶周水肿及刺激性结膜炎相关〔15-16〕。此外，治疗恶性肿瘤的常见化疗药可引起非感染性结膜炎，包括蒽环类抗生素和抗代谢药物，如5-氟尿嘧啶（5-FU）、卡培他滨、多柔比星〔16-17〕。大多数化疗药引起的结膜炎表现为眼红、刺激症状及泪液分泌异常。使用人工泪液、停用刺激药物、短期局部应用类固醇激素常可治愈〔18〕。

Fujitani等对52名曾使用5-FU治疗的癌症患者进行了研究，发现5.8%的患者出现干眼症状〔20〕，其他主诉还包括视物模糊、刺激症状、眼痒、溢泪、烧灼痛及看电视、看书时不适〔21-22〕。人工泪液治疗通常有效。已知卡培他滨、阿糖胞苷，阿霉素，5-FU和贝伐单抗可诱发溢泪〔20，22〕。在没有明确泪液分泌过盛原因的前提下，应用人工泪液或抗组胺药通常有效。若已明确原因则应针对病因治疗〔23〕。应用5-FU可减少准分子激光角膜屈光手术、翼状胬肉切除和眼表肿瘤切除术后的角膜混浊，防止青光眼术后滤枕瘢痕化，也可用于治疗眼内各种增殖性疾病。而这些抗代谢药物最常见的眼部副作用是刺激性结膜炎和视物模糊。此外还有报道眼科手术采用丝裂霉素、5-FU作为辅助治疗会出现角膜溃疡乃至穿孔〔19-20〕，玻璃体内注射本类药物有视网膜毒性，长期较大剂量结膜下注射可致结膜坏死。

5 抗青光眼药

5.1 β-受体阻滞剂

该类药物为治疗青光眼的最常用药。长期应用β-受体阻滞剂可引起泪液量减少和泪膜稳定性下降从而导致眼表疾病，如结膜炎，角膜炎和角膜混浊〔24〕。停药后上述病变可消退，建议在应用β-受体阻滞剂的同时，应用眼表润滑剂作为辅助治疗。

5.2 碳酸酐酶抑制剂

药理学及毒理学证据支持多佐胺与某些患者（通常是之前接受过眼科手术和角膜内皮功能临近失代偿者）的角膜内皮细胞损伤和持续性角膜水肿相关〔25〕。布林佐胺和多佐胺还可导致点状表层角膜炎和角膜上皮剥脱。

5.3 前列腺素制剂

代表药物有曲伏前列腺素、拉坦前列腺素，均为一线抗青光眼药物。局部滴眼后会导致结膜血管扩张，结膜充血。该类药物可导致睫毛生长状态发生变化，以睫毛异常增长、色素沉着程度加重者多见〔26〕。使用前列腺素制剂可诱发复发性单纯疱疹性角膜炎，Beam G等人〔27〕对93 869例青光眼病人的数据调查显示，有411例出现单纯疱疹性角膜炎，但该患病率与正常人群类似，因此被认为与抗青光眼治疗并无特定关联。

5.4 α2受体激动药

该类药物通过减少房水生成和增加葡萄膜-巩膜流出途径降低眼压。溴莫尼定是一种高选择性的α2受体激动药，避免了α1受体激动药介导的心血管副作用，可作为β-受体阻滞剂禁忌患者的首选药物。最常见的眼表毒性是结膜苍白，长期应用4%～10%浓度滴眼的患者出现过敏性结膜炎，其他不良反应有充血、烧灼感、痒感、结膜滤泡、视物不清等，大多可耐受。

6 草本植物药

6.1 黑芥

黑芥用于治疗肺炎、鼻窦炎和腰部疼痛，一些医生推荐患者用该药足浴治疗青光眼。糊状黑芥所产生的熏蒸气体对角膜、结膜有刺激性，因此应避免接触眼睛和面部。黑芥还可引起严重的过敏反应〔28-29〕。

6.2 甘菊

该药用于治疗眼病、失眠症、消化不良、偏头痛、支气管炎、发烧、感冒、炎症和烧伤。眼部用药的适应症为眼部刺激症状、麦粒肿、泪溢和眼部炎症〔28〕。甘菊茶在全世界范围内流行，有确凿证据表明，在眼内或眼周局部应用甘菊茶可引起严重的结膜炎。Subiza J〔30〕报道，7位病人用甘菊茶洗眼治疗麦粒肿、刺激性流泪后出现严重的结膜炎，其中2例出现了血管性水肿，以上7位患者均患过季节性过敏性鼻炎。发病机制可能是患者对甘菊花粉中的成分敏感，与其他过敏性花粉之间发生交叉反应而引发严重结膜炎。眼科医生在应用该药时应当认识到其可能引起过敏性结膜炎的倾向，尤其是对有过敏史的病人〔31〕。

6.3 柏大戟

此种植物药有严重的潜在毒性且可致癌，民间用于治疗便秘、牙痛及皮肤病。接触眼睛后眼睑明显肿胀，也会出现结膜炎。部分患者用药后会出现刺激性或过敏性结膜炎，此外还会导致角膜混浊、角膜上皮损伤〔28〕。

6.4 亚麻

亚麻籽用于治疗腹泻、便秘、高胆固醇血症及痔〔28〕。口服后过敏反应常见，过敏性结膜炎常与鼻炎、哮喘和荨麻疹并发〔32〕。

6.5 紫锥菊

该种植物各个生长期的根、叶可用于治疗普通感冒、咳嗽、发烧、泌尿道感染、烧伤及流感〔32〕。已有局部应用紫锥菊后继发眼部刺激症状和结膜炎的病例报道，结膜炎可能由过敏反应导致，停药一天内症状便可消退，患者均为成年人〔33〕。

7 局部麻醉剂

临床医生常在眼科手术前或眼科检查过程中使用局部麻醉药物，此类药物短期耐受性普遍良好，大多数副反应出现在长期使用局部麻醉剂或滥用麻醉药物后。局部麻醉剂通过中断微丝的胞浆活动、破坏角膜上皮的微绒毛从而抑制角膜上皮细胞的移动〔34〕。也有证据证实麻醉剂对角膜基质细胞有直接毒性〔35〕。 麻醉剂滥用也可引起角膜环状浸润〔36〕，停药后不良反应一般可消退，若不及时治疗可致角膜溃疡乃至穿孔。

8 滴眼液中的非活性成分

防腐剂与缓冲剂是滴眼液中活性成分外的必要物质，具有一定抗菌、抑制药物活性成分生物分解、延长药物半衰期以及保证药效的作用。

8.1 药物防腐剂

局部滴眼液中的防腐剂是引起眼部刺激的常见主要原因，长期接触可导致：（1）泪膜不稳定；（2）杯状细胞数量减少；（3）上皮细胞鳞状化、凋亡；（4）角膜上皮屏障破坏甚至损伤深层结构。有些学者建议眼上皮屏障功能不全者应避免接触防腐剂，尽量使用无防腐剂的滴眼液〔1〕。苯扎氯铵是最常见的药物防腐剂，在动物模型中，局部应用苯扎氯铵可引起类似干眼的症状〔37〕。健康志愿者接触苯扎氯铵后，角膜中央朗格罕细胞明显减少但未出现干眼症状，停药后朗格罕细胞可在数周内恢复或接近正常〔38〕。其他防腐剂有三氯叔丁醇、硫柳汞、山梨酸、聚氨丙基双胍和聚季铵盐。每一种防腐剂都可以损伤角膜上皮细胞，其中以三氯叔丁醇和苯扎氯铵毒性为大。

8.2 药物缓冲成分

磷酸盐制剂可以加速磷酸钙沉淀〔7〕，Taravella和Schlotzer等〔7〕发现局部应用类固醇药物后发生带状或非带状角膜基质钙化的患者均有磷酸盐制剂使用史，因此建议有角膜基质钙化倾向的患者使用以非磷酸盐作为缓冲成分的类固醇药物滴眼液。应用磷酸透明质酸盐滴眼液后可以观察到损伤部位出现明显的角膜钙化，钙化区域上皮完全愈合，而应用柠檬酸透明质酸盐滴眼液上皮愈合不伴有钙化。通过体外眼刺激试验（EVEIT）可以确切地证明改变滴眼液缓冲成分可以避免此种副反应。因此建议停用磷酸盐缓冲滴眼液以避免不必要的眼表损伤〔39〕。

9 抗结核药

9.1 利福平

可诱发结膜炎、接触镜橙黄染色〔40〕，症状扰人，但无需治疗，可自行消退。

9.2 氨硫脲

氨硫脲作为二线抗结核药和抗麻风病药，可诱发严重的皮肤反应，包括Stevens Johnson综合征，侵及皮肤黏膜及结膜，造成结膜表面广泛瘢痕形成，出现严重的干眼症状〔41〕。

10 局部碘制剂

作为眼部灭菌的一种常用成分，碘剂对眼表，尤其是角结膜上皮有很强的刺激性。聚维酮碘是一种含碘制剂，为降低其对眼表的刺激性，使用前需用生理盐水稀释。美国眼科学会药物眼副作用登记机构已收录37例术前应用含碘制剂而引起的化学性角膜炎病例，2例泪腺管阻塞或闭合，接触性皮炎的病例有很多。应用碘制剂后还会引起角膜上皮棕染和创口愈合延迟〔42〕。眼部刺激症状在停药数小时至多2天内就可逆转〔43〕。

11 类维生素A制剂

异维A酸、阿维A 酯、维甲酸能引起角膜炎、角膜混浊。阿维A可引起角膜溃疡及角膜炎，异维A酸还可诱发单纯疱疹性角膜炎。此类药物还可累及眼睑和/或结膜，包括变应性结膜炎、睑缘炎及结膜下出血〔44〕。此类药物口服后可经泪液分泌，可以引起明显的角膜色素沉积，色素颗粒多在浅基质沉积，因色素颗粒数可达上百个，故角膜外观变为白色至灰色。该类药物还能明显影响泪液分泌及泪膜稳定性从而引起干眼症状，但不严重，停药后症状即可消退〔45〕。

总结

本文阐述了常用药物引起的眼表毒性表现、病理改变以及可能的发病机制和治疗。眼表毒性程度通常与治疗时间、剂量和个人敏感性相关。很多眼表毒性症状在停药后即可消退，但治疗不及时会造成严重的眼表破坏和视力损害。眼表毒性发生较早，具有可预见性，因此临床医生应结合患者实际病情选择合适的药物，避免眼表毒性的发生。

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