孕中期妊娠期糖尿病患者血清抵抗素与胰岛素抵抗的关系

柯慧慧， 郭丽梅， 丁海英， 许依群， 顾佳士， 严育忠， 杨晓宁

(1.上海市浦东医院妇产科，上海201300;2.上海市浦东医院检验科，上海201300)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次发生或发现的糖代谢异常性疾病，包括一部分妊娠前已患有糖尿病但未曾获得诊断者。GDM发生率世界各国报道为1%～14%［1］，并呈逐年上升的趋势。其中25%～85%的GDM患者会出现各种并发症，如子痫前期、羊水过多、巨大儿、胎儿畸形、死胎，而且新生儿易发生呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)、低血糖、低血钙和红细胞增多症等，对母婴危害极大［2］。GDM的病因至今尚不清楚，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)被认为是发病的重要因素。我们通过检测孕中期(24～28周)GDM患者血清抵抗素水平及稳态模型胰岛素抵抗指数(home model insulin resistance index，HOMA-IR)等指标的变化，探讨孕中期血清抵抗素水平与IR的关系及其在GDM发病中的作用。

材料和方法

一、一般资料

选取2011年2月至2012年11月在上海市浦东医院产科门诊确诊的孕24～28周的GDM患者98例作为GDM组，同时随机选择孕24～28周的健康孕妇95名作为对照组。收集两组孕妇的一般资料，包括年龄、孕周、身高、体重，计算体重指数(body mass index，BMI)［BMI=体重(kg)/身高(m)2］。以早孕期建孕妇保健手册时所测量的体重为孕早期体重，孕24～28周产前检查时所测量的体重为孕中期体重。两组孕妇均为单胎，无其他妊娠合并症和并发症，未曾服用过可能干扰糖、脂肪代谢的药物(如消炎痛、酚妥拉明、速尿、噻嗪类利尿剂、苯妥因钠、可的松等)。

二、GDM诊断标准

根据卫生部2011年GDM行业诊断标准，妊娠24～28周直接行75 g葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT，75 g 葡萄糖粉 +200 mL温水配成糖水，5 min内服完)。空腹及服糖后 1、2 h 血糖诊断界值分别为5.1、10.0和8.5 mmol/L，3项中任何一项的值达到或超过上述标准即可诊断为GDM。

三、标本采集

所有对象试验前3 d正常饮食。试验前晚禁食12 h，次晨来院采集空腹肘静脉血4 mL。离心后分离血清，立即测定空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹胰岛素 (fasting insulin，FINS)，其余血清置－20℃保存，待标本收集完毕后同批测定血清抵抗素。

四、检测方法

血清抵抗素、FBG及FINS分别采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、葡萄糖氧化酶和电化学发光法测定。ELISA试剂盒购自上海冠泰生物科技有限公司，批内变异系数(coefficient of variation，CV)＜5%，敏感性为6 pg/mL，定量范围为0～800 pg/mL。根据试剂盒标准曲线进行外标法计算。操作步骤均严格按照说明书要求进行。

五、IR评价指标

计算HOMA-IR，并以此作为评价IR的指标。HOMA-IR=(FINS× FPG)/22.5。

六、统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料呈正态分布，以±s表示，组间比较采用t检验，两变量的相关性分析采用Spearman相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、GDM组和对照组一般资料比较

GDM组和对照组年龄、孕周、身高及孕早期体重、BMI差异均无统计学意义(P＞0.05)。但GDM组孕中期体重和BMI明显高于对照组(P＜0.05)，见表1。

二、GDM组和对照组血清抵抗素、FINS、FBG及HOMA-IR比较

GDM组血清抵抗素、FINS、FBG水平及HOMA-IR均明显高于对照组(P＜0.05)。见表2。

三、GDM组和对照组抵抗素与HOMA-IR之间的相关性

Speraman相关分析显示抵抗素和HOMA-IR呈明显正相关(r=0.459，P＜0.05)，见图1。

表1 GDM组和对照组一般资料比较(±s)

表1 GDM组和对照组一般资料比较(±s)

对照组 95 28.40±4.30 26.00±1.30 1.60±0.04 53.75±7.12 21.21±2.49 60.65±7.98 23.71±2.78 t值 1.664 0.374 0.617 0.727 0.567 2.577 2.076 P值0.098 0.709 0.538 0.469 0.571 0.036 0.039

表2 GDM组和对照组血清抵抗素、FINS、FBG及HOMA-IR比较(±s)

表2 GDM组和对照组血清抵抗素、FINS、FBG及HOMA-IR比较(±s)

对照组 95 4.34±0.43 17.81±4.92 3.43±1.00 15.62±4.19 t值 7.605 4.214 6.296 5.036 P值0.000 0.000 0.000 0.000

图1 抵抗素和HOMA-IR的散点图

讨 论

妊娠时胎盘分泌皮质醇、雌激素、孕酮等多种拮抗胰岛素的激素。这些激素在妊娠期间对胰岛β细胞的功能产生作用，从而使妊娠早期FINS水平开始升高，至孕晚期达高峰，为妊娠前的2倍。而胰岛素的降血糖作用则在孕晚期明显减弱，胰岛素敏感性较孕前下降50%～60%。胰岛素敏感性和胰岛素分泌呈相反关系，提示妊娠IR是一种生理性的适应性变化，有助于胎儿的营养供给。本研究结果显示正常孕中期健康孕妇的FINS为(17.81±4.92)mU/L，HOMA-IR为3.43±1.00。

越来越多的研究表明，GDM在代谢和内分泌方面表现为妊娠晚期生理性IR和慢性IR的叠加，胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素的增加量不足以克服IR，从而产生失代偿状态［3］。这种慢性IR可能在妊娠前已经存在，而妊娠后在胎盘分泌的激素的作用下，IR进一步加强，但胰岛素分泌量有限，不足以抵消妊娠导致的IR，因此孕中晚期血糖开始升高，从而发生GDM［4］。本研究亦证实了这一点，GDM组孕中期 FINS为(21.77±7.83)mU/L，HOMA-IR为5.24±2.65，均明显高于同期健康孕妇。说明GDM患者较正常孕妇存在着更为严重的IR。

抵抗素是2001年Steppan等［5］在研究新型抗糖尿病药物噻唑烷二酮的作用机制时首次发现的，因其与IR有关而被命名为抵抗素。抵抗素富含半胱氨酸残基，由108个氨基酸残基组成，相对分子质量为12.5×103，基因编码区定位于染色体19p13.3上。抵抗素主要在动物的皮下、乳腺和附睾等白色脂肪组织中表达，而在棕色脂肪组织中表达较弱。人抵抗素在脂肪组织、胎盘、骨髓组织和血液的单核细胞中均有表达［6］。饮食、过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂、肾上腺素能受体激动剂、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、胰岛素、雄激素、游离脂肪酸、生长激素等均可影响抵抗素的分泌。

多数学者认为抵抗素可导致IR，与肥胖、2型糖尿病相关［7］。以高脂饮食喂养小鼠可使抵抗素水平显著升高，同时小鼠变肥胖并表现为GDM;在具有肥胖遗传特性的ob/ob遗传性肥胖小鼠及糖尿病遗传特性的db/db糖尿病小鼠中抵抗素水平也升高［5］。相反 Maebuchi等［8］发现高脂饮食导致肥胖大鼠抵抗素mRNA和蛋白表达降低，而血清抵抗素没有显著变化。本研究结论与多数学者结论一致。GDM患者和正常孕妇孕早期体重、BMI水平相近，而GDM患者孕中期诊断时的体重及BMI则明显高于正常孕妇，同时GDM患者血清抵抗素水平亦明显高于正常孕妇。提示GDM患者的体脂含量高于正常孕妇，因此GDM患者脂肪细胞合成和分泌抵抗素增多。由此推测孕期不合理饮食引起孕期体重增加和脂肪过度积累，从而导致更多的抵抗素被合成。

本研究还发现，血浆抵抗素水平与HOMA-IR呈正相关(r=0.459，P＜0.05)，与国内外相关文献［9］报道一致。抵抗素可能通过下列机制诱导IR，从而导致GDM:(1)通过诱导细胞因子信号抑制因子(suppressors-of-cytokine-signaling 3，SOCS3)的表达和减少丝氨酸激酶(set-inethreoninekinase，AKT)活性以及损害葡萄糖刺激的胰岛素分泌［10］;(2)通过下调β细胞上的胰岛素受体的表达，并影响β细胞的功能及活性［11］。

综上所述，抵抗素可能是GDM发病过程中的一个重要的细胞因子，与IR关系密切，可能参与了GDM患者IR的发生。深入研究抵抗素的生理作用及其作用机制对GDM的防治及改善母婴预后具有重要意义。

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