保肝药在雷替曲塞联合化疗中能否降低转氨酶的临床观察

吴婷婷，赵本慧，智俊娜，陈丁丁，陆建伟

1中国药科大学，南京 210009；2江苏省肿瘤医院，南京 210009

雷替曲塞是抗叶酸类抗肿瘤药，通过作用于胸苷酸合成酶（TS）的叶酸结合部位，阻碍胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐（TTP）合成导致DNA断裂和细胞凋亡，起到抗肿瘤作用[1]。有关雷替曲塞影响肝脏功能的临床研究较少，有报道认为，接受雷替曲塞治疗的患者肝功能会降低25%[2]，也有研究认为，雷替曲塞主要经肾脏代谢，对肝脏功能影响较小，不用调整剂量。本研究以前瞻性非随机对比方法观察雷替曲塞联合化疗方案对晚期胃肠道肿瘤患者转氨酶的影响，探讨化疗后转氨酶异常患者预防性使用保肝药的必要性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入组60例为2012年11月～2013年5月江苏省肿瘤医院内科住院的晚期肿瘤患者，年龄在37～78岁，中位年龄为58.0岁；男34例，女26例；胃癌21例，结直肠癌39例。所有病例均为经病理学检查确诊的晚期胃肠道恶性肿瘤，并经影像学（X线、B超、CT、MRI）评估均具有可测量的病灶。所有病例均曾接受过一种或一种以上化疗方案治疗。化疗前肝功能、血细胞分析、心电图检查均正常，无合并其他肝脏疾病。预计生存期＞3个月。KPS评分＞80分。两组患者的一般资料特征见表1。

表1 两组患者一般资料

1.2 化疗方案

结直肠癌化疗方案：CPT-11+RTX、OXA+BEV+RTX、OXA+RTX、CPT-11+BEV+RTX；胃癌化疗方案：CPT-11+RTX、DOC+RTX。各种化疗药物剂量与用法：雷替曲塞3 mg·m-2d1，15 min滴注；伊立替康180 mg·m-2d1，1 h 滴注；奥沙利铂 130 mg·m-2d1，2 h 滴注；多西他赛 75 mg·m-2d1，1 h 滴注。所有化疗方案均以21天为一周期，至少化疗2周期。其中34例患者接受雷替曲塞联合方案治疗超过4周期，2例晚期结肠癌患者在6周期联合化疗后应用雷替曲塞单药维持治疗。

1.3 分组方法

实验组：31例患者第一周期化疗后出现转氨酶异常，即给予保肝药治疗，并且在以后的化疗中予以预防性保肝药治疗。对照组：29例患者第一周期化疗后转氨酶未出现异常，不予以预防性保肝药治疗，其中6例患者在以后的化疗中出现转氨酶异常，即予以保肝药治疗。

1.4 保肝治疗方法

实验组患者接受异甘草酸镁或还原型谷胱甘肽、或者两药联合静脉滴注加口服预防保肝；对照组未用任何保肝药。出现严重肝功能损害的患者给予每天异甘草酸镁100 mg、还原型谷胱甘肽600 mg两药联合静脉输注治疗，密切监测肝功能，根据患者病情调整用药剂量，直至转氨酶（AST、ALT）达到符合化疗水平值（≤1.5倍正常值）。所有患者的AST、ALT经保肝药治疗均在2周内恢复至符合化疗水平值。在观察期间，所有患者每周期化疗前和化疗后复查血象、肝肾功能、心电图，每两周期化疗后复查一次CT。

1.5 评价标准

根据RECIST评价标准分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和疾病进展（PD）；PR及SD之和的百分比为疾病控制率。根据NCI-CTC 3.0版评定药物不良反应。根据谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）以及R值评价肝功能[3]。R=（[ALT/ALT限值（UNL）]/[ALP/ALP限值 UNL]），R≥5为肝细胞损害型肝损害，R≤2为胆汁淤积型肝损害，2＜R＜5为混合型肝损害。

1.6 数据分析

采用spss 19.0统计软件处理数据，计数资料比较用χ2检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效

60例患者治疗两周期后，5例PR，36例SD，19例PD，总疾病控制率为68.3%。结直肠癌患者疾病控制率（76.9%）高于胃癌患者（52.3%），但无统计学差异（χ2=3.799，P=0.051），见表 2。

表2 60例患者两周期后疗效统计

2.2 转氨酶评价

实验组AST与ALT的Ⅰ°-Ⅳ°不良反应总发生率分别（55.9%、20.1%）低于对照组（64.5%、24.1%），有统计学差异 （χ2=10.162，P=0.001；χ2=9.191，P=0.002）。Ⅱ°以上AST与ALT不良反应总发生率分别为11.7%与16.7%。两例实验组患者出现Ⅳ°转氨酶升高，R值分别为14.8与10.5，判定为肝细胞损害型，给予每天异甘草酸镁100 mg、还原型谷胱甘肽600 mg两药联合静脉输注，治疗一周后恢复正常，继续化疗。本次观察中无化疗相关死亡病例发生。对照组中没有出现Ⅱ°以上转氨酶异常，见表3。

表3 两组转氨酶不良反应比较

2.3 其他不良反应

常见其他不良不应以血液学和消化道反应为主，其中Ⅱ°以上白细胞减少发生率、恶心呕吐以及乏力分别为31.7%、20.0%、18.3%。

3 讨 论

雷替曲塞临床适应症为结直肠癌。在欧美研究中，雷替曲塞不被推荐用于晚期胃癌的治疗；但是我国研究者[4-5]采用雷替曲塞联合紫衫类一线治疗晚期胃癌患者，总缓解率（ORR）约为50%，表明雷替曲塞可能使中国胃癌患者获益。雷替曲塞与5-氟尿嘧啶（5-FU）都是通过抑制胸腺嘧啶合成酶（thymidilate synthase，TS）达到抗肿瘤作用，但是作用靶点不同：雷替曲塞作用于TS的叶酸结合部位，5-FU作用于TS的嘧啶部位。推测雷替曲塞能用于二线以上治疗。

大量临床试验证实雷替曲塞易导致转氨酶升高，联合用药方案的不良反应较单药多，但是具体分析的研究较少。在Cunningham[6]等研究中有患者接受雷替曲塞治疗后出现急性肝脏坏死，导致死亡。孙静等[7]研究认为雷替曲塞联合用药方案中Ⅲ-Ⅳ°转氨酶升高率约为31.0%。一般认为转氨酶升高开始于第二周期，第三、四周期达到顶峰，随后恢复到正常范围，是一种可逆性的升高。本次研究中观察到60例患者中有31例患者在第二周期化疗前发现转氨酶异常，发生率为51.7%，转氨酶高峰值主要出现在第三周期，与文献一致[8]，是一种累积性毒性，不同的是第6周期仍然可以出现高峰值。出现转氨酶异常的患者于第二周期开始给与保肝药预防，对照组中没有出现Ⅱ°以上转氨酶升高，实验组AST与ALT不良反应总发生率明显低于对照组，分别为 55.9%、20.1%与 64.5%、24.1%，P＜0.05有统计学差异（χ2AST=10.162，P=0.001；χ2ALT=9.191，P=0.002），表明预防性应用保肝药并不能使实验组患者转氨酶恢复正常，但是第一周期后转氨酶异常可能是雷替曲塞进一步导致肝损害的预测点。

有研究认为30%～40%的不良反应是可以预测处理的，50%药源性肝损害（DILI）由非肝胆科忽略导致[9]。药源性肝损害临床表现隐匿，主要表现为乏力和厌食，而雷替曲塞为肿瘤内科常用化疗药物，接受化疗的患者大部分会出现恶心呕吐、乏力以及厌食的症状，容易混淆，更应该严密监测，提前预防。目前，药源性肝损害的作用机制尚不明确，一般认为与线粒体毒性有关。保肝药是一类能够改善肝脏功能，促进肝细胞再生，增强肝脏解毒能力的药物，主要分为保肝降黄、保肝降酶、保肝解毒等类型。常用保肝药物有：联苯双酯、甘草酸制剂、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等。异甘草酸镁是第四代甘草酸制剂，由葡萄糖酸和甘苦质酸结合组成，通过抑制钙内流，调节酶活性，调节新陈代谢系统，同时作用于胆碱能神经，起到抗炎功能，具有更强地修复受损肝细胞和促进肝细胞再生功能，没有其他甘草酸制剂的水钠潴留、高血压等不良反应，安全性好。还原型谷胱甘肽具有抗氧化作用和整合解毒作用，把机体内有害的毒物排出体外，保护肝细胞免受损害，是目前医院最常用的保肝药。两例实验组患者出现Ⅳ°转氨酶升高，R值分别为14.8与10.5，经异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽联合治疗后恢复正常，表明雷替曲塞造成的肝损害可能是一种肝细胞损害型。

总之，本研究样本量小，保肝药对雷替曲塞转氨酶的作用需要更多实验数据支持。

[1]Jarmula A.Antifolate inhibitors of thymidylate synthase as anticancer drugs[J].Mini Rev Med Chem,2010,10(13):1211-22.

[2]Judson IR.'Tomudex'(raltitrexed)development:preclinical,phase I and II studies[J].Anticancer Drugs,1997,8(Suppl 2):S5-9.

[3]Suk KT,Kim DJ.Drug-induced liver injury:present and future[J].Clin Mol Hepatol,2012,18(3):249-57.

[4]霍 丹，张小丽，马玉芳，等.雷替曲塞联合多西他赛治疗晚期胃癌的临床研究[J].中国现代医药杂志，2011，13（10）：27-9.

[5]高立冬，吴红卫.雷替曲塞联合紫杉醇一线治疗晚期胃癌的临床观察 [J].现代中西医结合杂志，2013，22（18）：2013-4.

[6]Cunningham D,Zalcberg J,Maroun J,et al.Efficacy,tolerability and management of raltitrexed(Tomudex)monotherapy in patients with advanced colorectal cancer.a review of phaseⅡ/Ⅲ trials[J].Eur J Cancer,2002,38(4):478-86.

[7]孙 静，胜照杰.雷替曲塞联合多西他赛治疗进展期胃癌的临床观察 [J].现代中西医结合杂志，2013，22（22）：2435-8.

[8]Massacesi C,Santini D,Rocchi MB,et al.Raltitrexedinduced hepatotoxicity:multivariate analysis of predictive factors[J].Anticancer Drugs,2003,14(7):533-41.

[9]M'Kada H,Perazzo H,Munteanu M,et al.Real time identification of drug-induced liver injury (DILI)through daily screening of ALT results:a prospective pilot cohort study[J].PLoS One,2012，7(8):e42418.