我国药物警戒体系建设的现状与发展趋势*

黄莉婷，陆世娟，陆朝甫

广西浦北县人民医院，广西 浦北 535300

1 药物警戒概述

1.1 药物警戒的起源与发展

药物警戒 （Pharmacovigilance，PV） 的提法于1974年在法国问世，其最初的解释为“监视、守卫，时刻准备处置可能来自药物的危害”，着重强调药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）的监测。2002年，世界卫生组织（WHO）规定药物警戒不仅涉及药物ADR，还涵盖其它所有与药物相关的科学研究与活动[1]。截止2002年，世界上已经有65个国家成立了药物警戒中心[1]，将药物警戒贯穿于药物研究、药物审批、药物上市的整个生命周期。

药物警戒主要是在整个药物生命周期中对药物进行包括有效性、安全性及经济性的评估，指导和监督临床合理用药，防范药物不良事件的发生，并对民众进行药物相关知识的普及，全面提高公众的健康权益，维持社会的和谐稳定[2]。可见，药物警戒的推行不仅保障民众的生命安全，还节约宝贵的卫生资源，具有重要的社会效益和经济效益。

1.2 药物警戒与药物ADR监测及上市后再评价的联系与区别

药物警戒和药物ADR监测及药物上市后再评价有着紧密的联系，但它们之间并不完全等同。药物警戒除涵盖药物ADR监测外，还包括上市后药物的再评价和药物ADR的预警。它们之间的联系与区别见表1。

表1 药物警戒与药物ADR监测及上市后再评价的联系与区别

1.3 药物警戒方法

收集与分析药物的相关数据是药物警戒开展的基础。开展药物警戒方法是多样的，目前较为常用的有：志愿报告体系、定点监测、处方事件监测、病例对照研究等[1，5]。

（1）志愿报告体系。志愿报告体系（或自发报告体系）是药物警戒工作的基本方法，在全球范围内的ADR监测中被广泛使用。它主要依靠医务人员或志愿者向各级药物警戒中心报告不良事件或反应；但存在漏报的现象。（2）定点监测。定点监测是一种主动监测方法。它通过在定点监测单位检查病史或与医务人员及患者接触的方式来保障数据的精确与完整，因此可以获取被动监测中无法得到的数据。定点监测存在的缺点主要为选择偏倚、费用较高和病例数少。（3）处方事件监测。处方事件监测是根据处方或其它医疗材料获取患者信息，继而在既定时间内向医务人员或患者发出跟踪问卷，从而获取患者转归材料。应答率低、数据分散及患者隐私泄露是这个方法的主要不足。（4）病例对照研究。从已有的数据库或资料中获取确定病例（或事件），再从病例同源的人群中挑选非病例(或事件)进行对照。对照组中暴露的患病率代表人群源暴露的患病率，欲研究ADR与药物的关系或确定ADR的危险因素时，这个方法较为理想。但此方法依旧存在选择偏倚和信息可靠性低的问题。

2 我国药物警戒体系建设进展

2.1 我国药物警戒体系相关法规

虽然药物ADR监测体系、药物上市后再评价及药物警戒体系的监测范围及目的有所不同，但也有着紧密的联系。药物警戒不仅涵盖药物ADR监测，还包含上市后药物的再评价和药物ADR的预警[6]。近年来，我国药物警戒体系发展迅速：1998年，我国《药品生产质量管理规范》就明确指出制药企业应设立投诉与ADR报告制度，一旦遇到重大事件，须及时向有关部门报告。随后，《药品管理法》（2001年）、《医疗机构药事管理暂行规定》（2002年）、《药物临床试验质量管理规范》（2003）、《药品不良反应报告和监测管理办法》（局令第7号，2004年）等一系列法律法规陆续颁布，推动了我国药物警戒的发展和药物ADR突发事件预警机制的建立。2011年，卫生部颁布了新的《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令81号）在局令第7号文的基础上，进一步加大了ADR监测和监管力度，细化了各个条款，为落实药物ADR监测和药物安全性监管提供了依据。我国医药卫生行政管理部门为保障民众的用药安全付出了不懈的努力。

2.2 我国药物警戒组织体系

世界多国都建立了自己的药物警戒中心，而其中较为典型的药物警戒体系是美国的 “中央系统”和法国的“地方系统”[6]。“中央系统”即单独设立国家药物警戒中心，而不在下级区域设置地方药物警戒机构。这种系统有利于数据的传递、数据库以及信息处理和反馈的整体管理，但不利于对报告来源进行随访调查及信号反馈。“地方系统”即在各个地区设立药物警戒中心，负责本地区内的ADR监测工作，对收集的报告进行评价后再上报至国家中心。

我国采用“地方系统”的模式，目前已经基本实现省级ADR监测中心的建立，其中多个地区还成立了省级以下的ADR监测中心，全国的ADR监测组织体系已经初见雏形[1]。一旦发现药物ADR/事件，各级用户可通过国家药物ADR监测网络系统进行在线呈报[7]。尽管国家投入了大量精力进行ADR监测体系建设，但仍然存在诸多问题：（1）我国在ADR监测方面的法律法规框架已初步建立，但条款大多是原则性的，缺乏全面的、具体的、可操作性的细化规定，造成了行政监管部门在监督执法时缺乏法律依据[7]；（2）存在药物ADR漏报率高、信息收集量少、报表质量低、数据评价和利用不充分等问题，难以实现对药物进行真实、全面的监测；（3）ADR监测体系并不等同于药物警戒体系，我国的药物警戒体系还需要很长的一段时间来加强和完善，建设工作任重道远。

3 药物临床应用监测评价数据在药物警戒中的作用及意义

信息是链接各个环节的枢纽和桥梁，在药物的风险管理中尤为重要。开展药物警戒即通过对药物风险信息进行一系列的分析与处理，从而实现对药物风险的预防或控制。能否发现药物安全信号，进行用药的合理性评估，很大程度上取决于所获取的信息质量。

药物临床应用监测评价数据是药物风险信息中的重要内容，是通过医疗机构进行药物管理及诊疗过程中获取的。由于医疗机构是诊疗疾病的主要地点，也是使用药物最集中的场所（目前我国患者使用的绝大多数药物及90%以上的可疑药物ADR报告均来自医疗机构[9]），所以医疗机构及卫生专业人员在药物警戒和药物ADR监测中的作用显得特别重要，药物临床应用监测评价数据在药物警戒中的地位也不可小觑。

药物临床应用监测与评价数据在药物警戒中的作用及意义主要体现在：（1）医疗机构是药物使用的集散地，在医疗机构中进行药物临床应用监测，所获取的数据信息较为丰富和真实；（2）数据源于医疗机构，可以切实反映日常医疗活动中可能出现的ADR；（3）提高病例的随访率，便于对安全信号进行追踪，继而获取精确、有效的药物安全信息。

然而，由于医护人员日常工作较为繁忙，ADR的相关知识较为薄弱，再加上担心上报药物ADR引来医疗纠纷，一般没有足够的动力上报药物ADR，继而导致ADR报告的分析与评价失去了真实性、可靠性和科学性。因此，除了加强对医务人员的教育培训，进一步强化宣传，使其认识到上报药物ADR的重要性之外，有关部门还应积极开发药物临床应用监测评价数据的采集工具，在不明显增加医护人员工作量的前提下采集药物警戒所需数据，实现药物警戒体系数据采集的人性化、自动化和标准化。据报道[9]，结合医院电子病历，日本京都大学医学部附属医院开发了一套数据采集系统，应用于药物上市后的监测，从而废除纸质版病历报告表的填写，提高监测数据的质量，有效降低药物上市后监测成本，降低漏报率。

4 药物警戒体系机构设置规划

我国药物警戒体系建设起步较晚，目前还没有形成一套完整的体系。2007年，第一届中国药物警戒研讨会决定在药物ADR监测体系基础上建立药物警戒制度。由此，我国的药物警戒体系机构设置借鉴法国“地方系统”的基础上，结合我国药物ADR监测的实际，将医疗机构纳入药物警戒体系之中（见图1），让医疗机构这个作为使用药物的主体单位，承担起保障民众用药安全的神圣使命。只有让医疗机构承担起部分药物警戒工作，才能客观地评价药物的安全性、有效性和经济性，进而对医疗机构临床用药提出合理的指导和决策意见，促进和提升我国的整体用药水平。

图1 我国药物警戒体系机构设置规划示意图

5 我国药物警戒体系的发展趋势

5.1 药物监测评价数据库

药物ADR数据库是实施药物警戒的基础，目前美国、法国、欧盟等已经建立了类似的数据库[6]，用于存储药物在医疗使用或者临床试验中出现的可疑ADR报告，以便于药物主管单位对这些数据进行统计分析和评估，及时检测出与药物有关的潜在安全性信号，降低药物安全风险。

全球性药物ADR监测机构——乌普萨拉监测中心（Uppsala Monitoring Centre，UMC）是 WHO 药物监测国际合作中心，它负责管理WHO的全球药物安全性病例报告（Individual Case Safety Report，ICSR）数据库，收集超过140个成员国的ADR数据。至2011年，该数据库已经收集到600多万条数据。UMC开发有以下子系统[10]：VigiFlow从各成员国收集报告；VigiBase是数据库系统，用于对报告进行编码处理；VigiSearch主要是查询功能；VigiMine是统计学的工具，对VigiBase数据库中的信息进行计算和统计，即信号挖掘。UMC通过这些软件管理、分析和挖掘数据，提取有用信息，发现可疑信号，向WHO及成员国提供分析材料并作出相关警示。现已有40个成员国使用VigiFlow系统收集上报药物安全性个例报告，其它成员国则使用自己开发的系统收集报告，定期发送至UMC[10]。为促进资源共享维护患者安全，UMC于2011年与我国签署了WHO数据库与中国数据库交流与对接的协议，这对我国的药物警戒体系建设起到了巨大的推动作用。

值得一提的是，由于药物警戒不完全等同于ADR监测，所以仅仅建立起一个药物ADR监测数据库是不能满足药物警戒的需求的。鉴于医疗机构及药物临床应用监测数据在药物警戒中的重要作用，笔者认为应该以信息技术为依托，建立医疗机构药物临床应用监测与评价体系，增强药物评价的准确性、时效性和客观性。该体系通过数据自动采集工具，对一些突然停药、使用抗变态反应药物或有异常的实验室检查结果等进行自动报警，提示有药物安全信号的发现，而后对该药物的安全性及有效性数据实行采集。此外，该体系还通过医院信息系统采集药物经济性等数据，促进价廉质优的药物的使用。每个医疗机构药物临床应用监测与评价体系都与该区域药物警戒数据库（数据中心）联通，区域数据库（数据中心）之间及区域数据库与国家中心数据库之间也实现互联互通，从而实现从安全性、有效性及经济性的角度全面评价药物，促进我国药物警戒体系建设，提高公民合理用药水平，维护公民健康权益并维持社会和谐稳定。

为了促进药物临床应用数据的电子收集及交流，目前世界多国已广泛使用MedDRA术语集，且UMC也将此术语集引入个例安全性病例报告数据库（VigiBase）中[11]。我国正在进行MedDRA术语集的推广工作。由于药物临床应用监测与评价数据在药物警戒中占有重要作用，笔者建议将MedDRA术语集引入医疗机构药物临床应用监测与评价体系，实现临床数据的规范化、标准化、统一化。

5.2 数据挖掘技术[12-13]

因为ADR的数据非常庞大，所以需要借助一些工具过滤数据，以获得有用的信息。面对海量数据，不同国家与研究机构根据各自的需要，采用不同的挖掘方法。目前数据挖掘的方法主要为频数法和贝叶斯法。频数法是计算信号频数的方法，主要包括比例报告比值比法 （proportional reporting ratio，PRR）、 报 告 比 数 比 法 （reporting odds ratio，ROR）和综合标准法（MHRA）等[12]。澳大利亚巴拉瑞特大学、日本东京大学、美国波士顿大学等均对频数法挖掘ADR信号进行了探索。而贝叶斯法则是运用贝叶斯统计原理对总体信息、样本信息、先验信息进行统计生成信号的方法，其具有稳定、轻捷的特点[12]。UMC采用的可信传播神经网络法（bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）及美国采用的多项伽马-泊松估计法（multi-item Gamma Poisson shrinker，MGPS） 都运用了贝叶斯统计的思想。但无论哪种方法，都不能精准地挖掘信息。

我国新的药物ADR监测系统已于2012年1月1日正式上线，新系统采用PRR、ROR、MHRA、BCPNN四种方法检测数据库[13]。由于采用各种方法检测生成的原始信号过多，数据分析任务繁重，信号检测工作受到巨大阻力。我国可以借鉴UMC的工作模式（包括系统检测、自动筛选、内部人工评价、外部专家评估），先通过系统检测和设置筛选条件将原始信号过滤，再进行内部人工评价和外部专家评价；或者寻求灵敏度及特异度较好的方法组合。

5.3 药物安全警戒信息平台

为了更好地保障民众用药安全，建立一个连接国家中心、地区中心以及各级医疗机构和药物生产经营机构的信息平台，用于发布药物警戒活动中发现的安全信号和药物安全预警显得尤为重要。由于我国药物警戒体系的建设还处于起步阶段，支持该体系高效运转的信息支撑平台还处于近似空白状态，故建立此信息平台将负重致远。

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