油樟叶挥发油水乳剂制备工艺的优化

杜永华+范静+魏琴等

摘要：为了提高油樟[Cinnamomum longepaniculatum （Gamble） N.Chao]叶挥发油的水溶性及其在制剂过程中的稳定性，采用单因素试验和正交试验确定油樟叶挥发油水乳剂配比，并对该配方产品进行验证试验，包括水乳剂类型鉴别、物理性能、稳定性、持泡性等，检验产品的合格性。结果表明，油樟叶挥发油水乳剂最佳乳化工艺确定为乳化剂亲水亲油平衡值HLB为12.0、乳化剂添加比例为4%、油樟叶挥发油添加比例为20%，所得乳剂的离心稳定性常数Ke为20.80%。此配方所得油樟叶挥发油水乳剂稳定性好，可有效减少挥发油的损失。

关键词：油樟[Cinnamomum longepaniculatum （Gamble） N.Chao]叶；挥发油；水乳剂；制备；表征

中图分类号：S565.9 文献标识码：A 文章编号：0439-8114（2014）18-4381-06

油樟[Cinnamomum longepaniculatum （Gamble） N.Chao]，系被子植物门双子叶植物纲，樟科（Lauraceae）樟属（Cinnamomum Trew）的珍贵树种，俗称大叶樟，中国除台湾省外，独有分布于宜宾，亦称“宜宾油樟”[1]。樟树的树干、树兜、树根及枝叶都含有樟油和樟脑，它们是重要的香料、农药、矿业、国防和化工等原料[2]。

目前对于油樟的研究主要是集中在其挥发油成分及其生物活性上。本研究所使用的油樟叶挥发油来自宜宾，它是从油樟树的叶经水蒸气蒸馏提炼出来的，由几十种不同沸点的化学物质组成，是一种混合物[3]。油樟挥发油中主要含有单萜、倍半萜烯以及芳香族化合物。通过气-质联用色谱分析结果显示油樟挥发油中含有超过40多种化合物，其中已经有26种被确定，其主要成分是1，8-桉叶脑（58.8%）、α-萜品醇（15.43%）、香桧烯（14.6%）[4]。油樟叶挥发油含有的主要化学成分均可用于医药领域，其药用价值逐渐被学者所重视。国内外相关研究表明，樟树含有的物质具有杀菌[5-9]、杀虫及抗寄生虫[10]、镇痛抗炎[11-13]、抗氧化[14]、活血化瘀[15]等功效。

油樟叶挥发油含量丰富，且具有一定的生物活性，但是挥发油的性质不稳定、易挥发、难溶于水，这些缺点严重影响挥发油作为药物的应用与发展，从而导致其在医药领域的发展比较缓慢。所以在制备液体制剂时，需要制成乳剂或者加入乙醇、表面活性剂等进行增溶[16]。乳剂可以提高难溶药物的稳定性、溶解度，减少药物的不良反应等，该剂型已经广泛应用于临床中。本研究结合油樟挥叶发油的性质、生物活性及生产实践使用特点等因素，拟将油樟叶挥发油制备成水乳剂剂型。

1 材料与方法

1.1 材料

油樟叶挥发油：由宜宾学院提供。

亲油性非离子表面活性剂：吐温-80[（Tween-80），HLB 15.0，购自成都科农化工试剂厂]

亲水性非离子表面活性剂：斯盘-80[（Span-80），HLB 4.3，购自成都科农化工试剂厂]

抗冻剂：乙醇

溶剂：自来水、蒸馏水、去离子水、硬水，四川农业大学药学实验室提供。

染色剂：苏丹-Ⅲ、亚甲蓝。

1.2 方法

1.2.1 单因素试验 以水乳剂的稳定性（分层现象和浑浊程度）为考察标准，分别考察复合表面活性剂HLB值、乳化剂添加比例、挥发油添加比例（分散相浓度）、抗冻剂、不同溶剂对水乳剂稳定性的影响。①复合表面活性剂HLB值对水乳剂稳定性的影响。将吐温-80和斯盘-80配成HLB值为7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0的混合乳化剂，取8支具塞试管，加入2mL油樟叶挥发油，再分别加入上述不同HLB值的混合乳化剂，剧烈振摇10 s，然后加入蒸馏水4 mL，振摇20次，然后沿着管壁缓慢加入蒸馏水，使之成全量10 mL，分别观察记录乳剂分层毫升数。② 乳化剂添加比例对水乳剂稳定性的影响。取8只具塞试管，选择复合乳化剂HLB为13.0，挥发油的含量20%，研究不同乳化剂比例（1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%）对水乳剂稳定性的影响。③挥发油添加比例（分散相浓度）对水乳剂稳定性的影响。取12只具塞试管，选择乳化剂添加比例为5.0%，研究不同挥发油添加比例（1%、2%、3%、4%、5%、6%、10%、20%、30%、40%、50%、60%）对水乳剂稳定性的影响。④抗冻剂对水乳剂稳定性的影响。选择复合表面活性剂HLB值13.0、乳化剂添加比例5.0%和挥发油添加比例（分散相浓度）为20.0%，在低温下贮存7 d，每天观察有无冻结现象，若没有则无需加入防冻剂。若有冻结现象，则进行抗冻剂的添加和筛选。取8只具塞试管，配制20%的水乳剂，研究不同添加抗冻剂比例（1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%）对水乳剂稳定性的影响。⑤不同溶剂对水乳剂稳定性的影响。水乳剂在不同温度下对连续水相要求，在通常情况下应不出现分层或其他现象。用自来水、蒸馏水、去离子水和标准硬水配制20%水乳剂，常温静置24 h，观察分层现象和浑浊程度；置于冰箱（4 ℃）24 h，观察分层现象和浑浊程度。

1.2.2 正交试验 在单因素试验的基础上，为了确定水乳剂制备的最佳工艺条件，选用正交试验设计，对油樟叶挥发油水乳剂制备工艺进行优化，因素与水平见表1。以稳定常数Ke（乳剂离心前后光密度变化百分率即稳定常数，作为研究乳剂稳定性的定量指标）作为试验判定标准。

Ke的计算公式如下：Ke=（A0-A）/A0×100%，式中，Ke为稳定常数，A0为未离心乳剂稀释液的吸光度，A为离心后乳剂稀释液的吸光度。

具体方法如下：将油樟叶挥发油水乳剂装入离心管中在4 000 r/min离心15min，取出下层液体29 μL于10 mL容量瓶，加去离子水至刻度，以去离子水为空白在500 nm波长处测定吸光度（A），同法不经离心直接测定A0值。根据上述计算公式算出每组水乳剂的Ke值，根据Ke值分析乳剂稳定性[18]。

1.2.3 油樟叶挥发油水乳剂的表征 水乳剂的制备完成后，必须进行表征，即对于水乳剂的类型、物化性能、稳定性等作出一个评价[19]。

1）乳剂类型鉴别。采用脂溶性染料苏丹-Ⅲ和水溶性染料亚甲蓝染色法测定该乳剂的类型。具体方法：乳剂样品经过2.0 μm的滤膜过滤后，稀释10倍涂于载玻片上，用苏丹-Ⅲ和亚甲蓝各染色一次，于显微镜下观察，如果苏丹-Ⅲ染料在体系中均匀分散，则乳剂类型为W/O型（油包水型）；如果亚甲蓝均匀分散的则为O/W型（水包油型）。

2）乳剂物化性能测定。①外观性能。肉眼观察该乳剂的外观性状、分散性、流动性。水包油型水乳剂的外观为不透明的乳白色或者灰白色乳状液，具有较好的分散性和流动性。②形态学研究。光学显微镜观察乳剂中乳滴形态。③稳定性参数Ke值。按照“水乳剂制备工艺优化”中的方法，测定该乳剂的乳剂离心前后光密度变化百分率即稳定常数Ke值。

3）稳定性测定。①稀释稳定性。取1 mL油樟叶挥发油水乳剂，用标准硬水稀释20倍，搅拌均匀，静置1h后，无沉淀和浮油为合格。用蒸馏水代替标准硬水重复做1次。②离心稳定性。取一定量油樟叶挥发油水乳剂于3个离心管中，4 000 r/min离心15、30、60 min，然后观察其外观变化。③低温稳定性。取5 mL油樟叶挥发油水乳剂于10 mL具塞试管中，一共测试10个样品，分别置于（4±1）℃和-20±1 ℃冰箱中，冷藏15 d，分别于0、5、10、15 d观察乳剂外观变化，记录分层情况。若在低温出现结块或者浑浊情况，置于室温，这些现象逐渐消失，或者经过适当振摇可以恢复原来乳状液的情况，则为合格。④高温稳定性。取5 mL油樟叶挥发油水乳剂于10 mL具塞试管中，一共测试10个样品，置于（54±1）℃恒温箱中，贮存15 d，分别于0、5、10、15 d观察乳剂外观变化，记录分层情况。要求物理稳定性好，外观保持均匀，若出现分层，在室温振摇后可以恢复原状。⑤冻融稳定性。取一定量样品，封存于西林瓶中，在常温贮存4 h后，转到（54±1）℃下贮存8 h，再转至常温贮存4 h，最后转至（-5±1）℃下贮存8 h，如此循环冻融5次，观察其外观变化。⑥长期稳定性。取5 mL油樟叶挥发油水乳剂于西林瓶中密封，共测试10个样品，于常温下放置6个月，分别于1、2、3、4、5、6个月后观察有无浑浊，沉淀、分层、相分离的现象。

4）持泡性。取1 mL油樟挥发油水乳剂于100 mL具塞试管中，加入99 mL标准硬水，来回颠倒30次后，室温静置（60±10）s后，观察泡沫量。

1.2.4 统计方法 所有数据均以（x±s）表示，采用SPSS 17.0统计软件进行方差分析。

2 结果与分析

2.1 单因素结果

2.1.1 复合表面活性剂HLB值的筛选 将吐温-8（HLB=15.0）和斯盘-80（HLB=4.3）按照一定比例混合，配成不同HLB值的混合乳化剂，同时按照一定的水油比例混合，不同时间，观察分层情况，乳剂分层后，其上层为黏稠状半流动性的液体，下层为混浊状态不均一的液体，结果见表2。由表2可知，油樟叶挥发油水乳剂的颜色均为乳白色，从乳化剂HLB值7.0～14.0由浅到深。当乳化剂HLB值为7.0、8.0和9.0时，乳剂24 h后分层很明显；当乳化剂HLB值为10.0和11.0时，乳剂24 h后分层不明显，分层乳剂的上下两层颜色有一定的区别，上层较深；当HLB为12.0时，乳剂24 h后分层不明显，分层乳剂的上下两层颜色区别不大，透过强光可以看到一些区别；当HLB值为13.0、14.0时，乳剂24 h后不分层。综上所述，HLB值为12.0、13.0和14.0的混合乳化剂乳化效率高，可作为工艺优化的待选条件。

2.1.2 乳化剂添加比例的筛选 由表3可知，当乳化剂的添加比例为4%、5%和6%时，几乎看不见分层情况，这3个添加比例可以作为乳剂工艺优化时的待选条件。如果乳化剂的量少于4%，则油相不能被完全乳化，乳化剂分层；若乳化剂的添加量大于6%，则乳化剂过量，也出现分层的情况。

2.1.3 挥发油添加比例的筛选 由表4可知，当油樟叶挥发油的添加比例为20%、30%和40%时，分层很不明显，这3个添加比例可以作为乳剂工艺优化时的待选条件。

2.1.4 抗冻剂的筛选 选择筛选得到的效果较好的HLB值、 乳化剂添加比例值和挥发油添加比例值进行配置20%的水乳剂，在低温下贮存7 d，每天观察无冻结现象，故无需加入防冻剂。

2.1.5 不同溶剂（水相）的筛选 分别用自来水、蒸馏水、去离子水和标准硬水配制20%水乳剂，常温静置24 h，观察分层现象和浑浊程度；置于冰箱（4 ℃）24 h，观察分层现象和浑浊程度。结果见表5。由表5可知，用自来水、蒸馏水、去离子水作为溶剂（水相），均未出现分层情况，乳剂颜色均匀，且稳定；标准硬水作为溶剂，其水乳剂颜色不均匀，易分层。

2.2 正交试验结果

正交试验结果见表6和表7。方差分析显示，混合乳化剂的HLB值（A）对乳化效果有显著性影响，而挥发油添加比例、乳化剂添加比例对其影响不显著，各因素影响作用大小依次为A>C>B。由表6可知，当乳化剂HLB 12.0、乳化剂添加比例为4%、挥发油添加比例为20%时，测得乳剂未离心稀释液吸光度（A0）为0.226，同法测得乳剂离心后稀释液吸光度（A）为0.197，经计算Ke为20.80%，此值最小，所得油樟叶挥发油水乳剂较稳定。综上所述，优选出最佳乳化工艺确定为A1B1C1，即乳化剂HLB 12.0、乳化剂添加比例为4%、挥发油添加比例为20%。按照优选出来的最佳乳化工艺制备油樟叶挥发油水乳剂，进行验证试验，平行试验3次。结果油樟叶挥发油水乳剂稳定性常数Ke值分别为22.35%、21.80%和20.27%，油樟叶挥发油水乳剂稳定性常数Ke的平均值为21.47%，与之前最佳工艺筛选是测定的油樟叶挥发油水乳剂稳定性常数Ke为20.80%很接近，表明该工艺稳定、有效、具有可重复性。

2.3 油樟叶挥发油水乳剂的表征

2.3.1 油樟叶挥发油水乳剂的制备 根据“水乳剂制备工艺的优化”中得出的油樟叶挥发油水乳剂最佳制备工艺，将乳化剂和油樟叶挥发油置于机械搅拌器中不断搅拌，再加入溶剂（蒸馏水）继续搅拌成乳白色液体，然后用FSH-Ⅱ型高速匀浆机乳化此溶液，最后用高压匀质机进一步乳化，得到的乳剂密封保存于室温下即可。

2.3.2 乳剂类型鉴别 采用脂溶性染料苏丹-Ⅲ和水溶性染料亚甲蓝染色法测定油樟叶挥发油水乳剂的类型（图1和图2）在光学显微镜下观察，亚甲蓝在油樟叶挥发油乳剂中均匀分散，而苏丹-Ⅲ在乳剂中呈现斑块状不均匀的分布。油樟叶挥发油乳剂为O/W（水包油）型。

2.3.3 乳剂物理性能测定

1）外观性能。油樟叶挥发油水乳剂眼观为乳白色液体，颜色均匀，有一定的流动性。

2）形态学研究。根据最佳处方工艺制备的油樟叶挥发油水乳剂，加水稀释5～10倍，用光学显微镜观察，可见其乳滴形状为圆形，较为均匀。

3）物理稳定性参数Ke值。平行测定根据最佳处方工艺制备的油樟叶挥发油水乳剂的物理稳定性参数Ke值，测定结果为20.35%、20.32%和22.60%，则油樟叶挥发油水乳剂稳定性常数Ke的平均值为21.07%，与之前最佳工艺筛选是测定的油樟叶挥发油水乳剂稳定性常数Ke为20.80%很接近，该水乳剂稳定。

2.3.4 乳剂稳定性测定

1）稀释稳定性。根据最佳处方工艺制备的油樟叶挥发油水乳剂，取1 mL并加标准硬水稀释20倍，搅拌均匀，静置1 h后，没有出现沉淀和浮油，说明该产品合格。用蒸馏水代替标准硬水重复做1次，均没有沉淀和浮油，产品合格。

2）离心稳定性。取一定量按照最佳工艺配制的油樟叶挥发油水乳剂于3个离心管中4 000 r/min离心15、30、60 min，3个离心管中的水乳剂仅最下层颜色稍浅，振摇后可以恢复原来乳状液的情况，产品合格。

3）低温稳定性。取按照最佳工艺配制的5 mL油樟叶挥发油水乳剂于10 mL具塞试管中，一共10个样品，分别置于（4±1）℃和（-20±1）℃冰箱中，冷藏15 d，分别于0、5、10、15 d观察乳剂外观变化，均未出现分层情况。但是在低温出现结块情况，而非完全冻结，置于室温，结块迅速融化，经过适当振摇恢复原来乳状液的情况，产品合格。

4）高温稳定性。取按照最佳工艺配制5 mL油樟叶挥发油水乳剂于10 mL具塞试管中，一共测试10个样品，置于54±1 ℃恒温箱中，贮存15 d，分别于0、5、10、15 d观察乳剂外观变化，均未出现分层情况，仅下层乳剂颜色稍变浅，经过适当振摇恢复原来乳状液的情况，产品合格。

5）冻融稳定性。取一定量样品，封存于西林瓶中按“常温4 h→（54±1）℃ 8 h→常温4 h→（-5±1）℃8 h”，反复冻融5次，乳状液并未发生明显变化，颜色均匀，未分层，产品合格。

6）长期稳定性。取5 mL油樟挥发油（或者印楝油）水乳剂于西林瓶中密封，共测试10个样品，于常温下放置6个月，分别于1、2、3、4、5、6个月后观察有无浑浊，随着时间的增加，乳剂下层液体逐渐变浅，经过适当振摇恢复原来乳状液的情况，但未出现混浊、分层、水油相分离的情况，产品合格。

2.3.5 持泡性 取1 mL油樟叶挥发油水乳剂于100 mL具塞试管中，加入99 mL标准硬水，来回颠倒30次后，室温静置（60±10） s后，泡沫量为7 mL，小于15 mL，产品合格。

3 小结与讨论

水乳剂是一种以微小液滴分散在水中的制剂，是水包油型（O/W）乳状液分散体[20]。水乳剂是多相分散体系，有很大的界面面积和界面能，具有热力学的不稳定性，所以一般通过加入乳化剂来提高其稳定性。合适的乳化剂能在液滴表面形成致密有弹性膜以避免液滴接触时聚结而失去稳定，同时加入黏度调节剂以避免由于油相和水相的密度不同，在重力作用下液滴上浮或下沉引起的乳析或沉降[21]。每种乳化剂都有特定的HLB值，如果使用单一的乳化剂，一般是不能满足含有多种组分的体系的乳化要求。通常将多种具有不同HLB值的乳化剂混合使用，构成混合乳化剂，既可以满足复杂体系的要求，又可以大大增进乳化效果[22]。此外，制备水乳剂时，高能量（即高剪切搅拌器和均质器）加入是必需的，目的是使液体行变破裂成小液滴，克服Laplace压力[23]。本试验首先对乳化剂、油相比例、溶剂等单因素的筛选确定了三个对油樟叶挥发油水乳剂制备影响最大的因素，即混合乳化剂亲水疏水平衡值HLB、乳化剂添加比例和油樟叶挥发油添加比例。通过正交试验，筛选得到了20%油樟叶挥发油水乳剂的最佳制备工艺为：混合乳化剂亲水疏水平衡值HLB为12.0、乳化剂添加比例为4%、油樟叶挥发油添加比例为20%。制备时应在专门的高能量设备（即高剪切搅拌器和均质器）内进行，可以保证制备的油樟叶挥发油水乳剂的稳定性和均匀性。

乳液可以分成两类：一类是水包油型乳液（以O/W表示），即外相（或者连续相）为水，内相（或者不连续相）为油的乳液；另一类是油包水性型乳液（以W/O表示），即外相（或者连续相）为油，内相（或者不连续相）为水的乳液。乳化剂的HLB值得可决定乳化剂的类型，即制备O/W型乳剂应选用HLB 8～18的乳化剂[24]。本试验旨得到的是O/W型乳剂，试验结果所筛选出来的混合乳化剂HLB为12.0，与上述结论相符合。通过亚甲蓝和苏丹-Ⅲ染色试验可知，当滴加亚甲蓝染液至油樟叶挥发油水乳剂中时，蓝色染液扩散较快；滴加苏丹-Ⅲ染液至油樟叶挥发油水乳剂中时，扩散慢，且出现两者不相溶的情况。通过电子显微镜观察可知，水溶性亚甲蓝染液在乳剂中分散均匀，多分散在水相；而脂溶性苏丹-Ⅲ染料分散不均匀，多颗粒状分布于油相中。综上可验证，根据本配方制备的油樟叶挥发油水乳剂为O/W（水包油）型。根据该工艺制备的油樟叶挥发油水乳剂，外观为乳白色不透明的液体，具有一定的黏度和流动性，稳定性好。

按照国家药典规定成分比例，皮肤外用药的膏霜等，乳剂的基质和辅料，一般添加比例为1%～5%，本试验制备的水乳剂的后期应用目标也是皮肤外用药，试验结果表明，乳化剂添加比例为4%，符合药典的相关规定。同时，乳剂的物理稳定性评价也是其质量评价中比较重要的指标。乳剂的物理稳定性变化表现为分层、吸油、破乳等现象[25]。主要是以离心前后的物理稳定性参数Ke值变化大小作为判定指标，变化大则不稳定，反之则稳定。本试验得到的油樟叶挥发油水乳剂，在一定转速离心一段时间后，通过测定乳剂的物理稳定性参数Ke值，其变化不大，该水乳剂较稳定。

本试验选择的模型药物为油樟叶挥发油，对温度比较敏感，易挥发，不稳定，在制备是应该在室温下进行，以减少油相的损失。通过该试验制备的油樟叶挥发油水乳剂，可以克服制约油樟叶挥发油广泛应用的易挥发、难保存等缺点；制备工艺简单，重复性高；且以水为溶剂，仅含有少量的有机溶剂，无毒并对环境效益好。符合当今中兽药发展的趋势，使得油樟叶挥发油在临床的应用上具有很好的推广前景。

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按照国家药典规定成分比例，皮肤外用药的膏霜等，乳剂的基质和辅料，一般添加比例为1%～5%，本试验制备的水乳剂的后期应用目标也是皮肤外用药，试验结果表明，乳化剂添加比例为4%，符合药典的相关规定。同时，乳剂的物理稳定性评价也是其质量评价中比较重要的指标。乳剂的物理稳定性变化表现为分层、吸油、破乳等现象[25]。主要是以离心前后的物理稳定性参数Ke值变化大小作为判定指标，变化大则不稳定，反之则稳定。本试验得到的油樟叶挥发油水乳剂，在一定转速离心一段时间后，通过测定乳剂的物理稳定性参数Ke值，其变化不大，该水乳剂较稳定。

本试验选择的模型药物为油樟叶挥发油，对温度比较敏感，易挥发，不稳定，在制备是应该在室温下进行，以减少油相的损失。通过该试验制备的油樟叶挥发油水乳剂，可以克服制约油樟叶挥发油广泛应用的易挥发、难保存等缺点；制备工艺简单，重复性高；且以水为溶剂，仅含有少量的有机溶剂，无毒并对环境效益好。符合当今中兽药发展的趋势，使得油樟叶挥发油在临床的应用上具有很好的推广前景。

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按照国家药典规定成分比例，皮肤外用药的膏霜等，乳剂的基质和辅料，一般添加比例为1%～5%，本试验制备的水乳剂的后期应用目标也是皮肤外用药，试验结果表明，乳化剂添加比例为4%，符合药典的相关规定。同时，乳剂的物理稳定性评价也是其质量评价中比较重要的指标。乳剂的物理稳定性变化表现为分层、吸油、破乳等现象[25]。主要是以离心前后的物理稳定性参数Ke值变化大小作为判定指标，变化大则不稳定，反之则稳定。本试验得到的油樟叶挥发油水乳剂，在一定转速离心一段时间后，通过测定乳剂的物理稳定性参数Ke值，其变化不大，该水乳剂较稳定。

本试验选择的模型药物为油樟叶挥发油，对温度比较敏感，易挥发，不稳定，在制备是应该在室温下进行，以减少油相的损失。通过该试验制备的油樟叶挥发油水乳剂，可以克服制约油樟叶挥发油广泛应用的易挥发、难保存等缺点；制备工艺简单，重复性高；且以水为溶剂，仅含有少量的有机溶剂，无毒并对环境效益好。符合当今中兽药发展的趋势，使得油樟叶挥发油在临床的应用上具有很好的推广前景。

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