低分子肝素钠治疗急性期非大面积心源性脑栓塞的临床研究

姜雅斯，毕敏，马琪林，陈汉水，张艺丹，童绥君

(厦门大学附属第一医院 神经内科，福建 厦门 36003)

低分子肝素钠(low molecular weight heparin sodium，LMWHN)是从猪肠粘膜中提取，通过可控亚硝酸解聚作用得到，由强酸性硫酸化多糖链组成，平均相对分子量为3500～5500道尔顿，有抗血栓作用，同时抗凝血活性低，出血副作用小［1］。

心源性脑栓塞(cardiogenic cerebral embolism，CCE)是在心内膜和瓣膜产生的栓子进入颅内动脉引起的血管腔急性闭塞［2］。目前对该疾病的急性期抗栓治疗的方案还没有达成共识，尤其在是否该应用抗凝治疗方面有很大争议。临床上，CCE患者在急性期容易发生卒中进展及再发梗死，且梗死后出血机率较高［3-4］。为降低患者梗死后出血风险，本研究将在非大面积CCE中进行低分子肝素钠治疗，并观察治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年3月～2013年7月厦门大学附属第一医院神经内科、厦门大学附属成功医院神经内科、厦门市第二医院神经内科、厦门市第三医院神经内科收治的94例急性脑梗死患者。本试验中，所有入组患者均签署知情同意书，本试验获得伦理委员会批准，且入组患者均符合以下标准:①年龄为18～80岁，发病＜3天，NHISS评分＞0分;②“第四届脑血管病会议的脑血管疾病诊断要点”脑栓塞诊断标准［5］;③入院时描记的心电图、入院后48 h心电监护或24 h动态心电图结合心脏彩超及心脏病史提示心房颤动;④入院时经头部CT检查除外脑出血;⑤入组患者均为临床首次卒中;所有患者均完成头MRI检查。排除标准:①入院后行心肌酶谱、肌钙蛋白、红细胞沉降率、心电图、心脏超声后，发现非房颤原因所致的心源性脑栓塞［6］;②发病时间＜4.5h者;③按我国2000年全国脑血管病专题研讨会通过的脑卒中分型分期治疗建议草案规定，大脑半球梗死超过1个脑叶(2个脑叶或以上)，梗死直径在5 cm以上的大面积梗死［7］;④既往有颅内出血、动静脉畸形或颅内动脉瘤病史;⑤最近21d内有消化道、泌尿系等内脏器官活动性出血史;最近14 d内有内外科手术史;⑥有明显出血倾向:血小板计数＜100×109/L或INR＞2.5;⑦肾功能不全者。

1.2 给药方法 本研究采用多中心、单盲、随机对照的方法，研究者对符合入组条件的病人随机分配到LMWHN组(研究组)和阿司匹林(对照组)。研究组病人给予LMWHN(依诺肝素钠，法国罗纳普朗克—赛诺菲万安特公司生产，批号J20090095)2500AxaIU，皮下注射，12 h/次，连续使用14 d;对照组病人给予阿司匹林(拜阿司匹林，拜耳公司生产，批号H20090978)150mg，口服，1次/d，连续用药14 d。试验过程中，2组均常规对症支持治疗;均不得合并使用其它抗凝、抗血小板药物。用药前行头颅MR、CT;在用药前和用药后3、7、14、21 d 分别检测血、尿、粪常规+粪OB、PT值、APTT值、肝、肾功能、血糖、血脂4项及心电图;用药后7、21 d行头颅CT;用药14d后2组皆应用华法林进行桥接治疗。

1.3 疗效评价及不良反应 在用药前、用药后7、14、21 d评价病人NIHSS评分，以减分差值及减分率来表示NIHSS总分变化［8］。出院3月后评价日常生活活动评分Barthel指数及修正的Rankin量表。研究过程中密切观察任何不良反应，试验期间一旦发生脑梗死出血转化或全身系统性出血，立即停止抗栓治疗。

1.4 统计学方法 所有资料包括脱落病例(凡因药物疗效不佳或发生不良反应且必须中断治疗者)。汇总后输入电脑，采用SPSS21.0测试版进行统计分析，数据用“±s”表示，可比性比较主要采用χ2、Mann-Whitney U非参数统计方法。以上所有的假设检验采用双侧检验，取α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况 入组病例共94例，按随机对照原则进入研究组和对照组，2组各为47例，研究组男性25例，女性22例;对照组男性27例，女性20例。研究组年龄为37～78岁，平均(64.42±11.36)岁;对照组为40～79岁，平均(65.32±12.15)岁。列入研究范围的观察因素包括高血压病史、心脏病史、糖尿病史、高脂血病症、吸烟史、饮酒史、应用抗凝(华法林)治疗史，以及发病时血压、血小板计数、凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血酶原时间，2组间以上基线资料差异均无统计学意义。

2.2 疗效观察 表1显示2组NIHSS总分在治疗开始时无统计学差异，治疗后第7、14天，NIHSS总分的下降的差值皆显示统计学差异(P＜0.05)。表2显示2组患者NHISS总分减分率在第7天、14天、21天组间比较中均显示出统计学差异(P＜0.05)。

表1 2组患者治疗前后各时间点NIHSS总分变化值比较Tab.1 Comparison of absolute change value of NIHSSscoresbetween two groups at each time point

表2 2组患者治疗前后NIHSS减分率变化比较Tab.2 Comparison of the percent change of NIHSSscores between two groups at each time point

出院3个月后2组患者的神经功能恢复状态见表3，表4。其中失访5例(失访率5.31%)，2例在随访期间再发脑栓塞。以上7例均不计入。3个月时，卡方检验结果显示2组在独立率比较上无明显统计学差异(P=0.21)。应用修正的Rankin量表评定的神经功能恢复效果显示研究组效果好于对照组(u=715，P=0.045)。

表3 治疗后3个月2组患者Barthel指数比较［n(%)］Tab.3 Comparison of BI scores between 2 groups at 3 months after treatment［n(%)］

表4 治疗后3个月2组患者mRS指数比较(n)Tab.4 Comparison of mRSscores between 2 groups at 3 months after treatment(n)

2.3 不良反应及安全性 对照组急性期出现再发梗死为4例(8.5%)，治疗组则无一例再发梗死。住院期间研究组共出现6例出血转化，其中非症状性出血4例(8.5%)，症状性出血2例(4.3%);对照组有5例(10.6%)发生出血转化，均为非症状性出血。2组间的良性出血及症状性出血的发生率无统计学差异。同时2组94位患者无一人出现全身的系统性出血。

3 讨论

LMWHN主要成分是D2葡萄糖、胺残基、葡萄胺，具有抗血小板、抗FXa和FⅡa活性、促纤溶、延长抗血栓和神经保护作用，从而改善局部微循环，使阻塞的侧枝血管再通，增加梗死灶周围的半暗带血供血，使半暗带的凋亡细胞逆转，恢复正常形态及功能［9-10］。

本试验显示，在急性期治疗组神经功能恢复优于对照组。该结果与Gregory等［11］报道相符。这也证实了LMWHN可在早期明显改善神经功能缺损的作用。在患者3个月的神经功能恢复比较中，2组BI指数即独立率在统计学上没有显著差异;2组mRS指数比较，研究组神经功能恢复优于对照组。由于本试验入组的病患皆为轻及中等程度的神经功能缺失的患者。因而具有明显“天花板效应”的BI指数，不能对本试验中的轻型脑梗死患者进行准确残疾的评价［12-13］，而mRS量表则能更准确地评估该类患者的残疾水平。

本研究回避了大面积梗死患者，同时LMWHN对血小板及凝血酶原时间影响小，故本研究组的出血转化率低于国外类似试验报道［14-15］。同时2组间的非症状性出血及症状性出血的发生率在统计学无明显差异。本研究表明急性期应用LMWHN不会增加非大面积CCE病患的梗死后出血转化率。

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