药物性肝损害213例临床特点及诊治体会

崔忠敏 赵佳钧 任丽楠 吴春燕

药物性肝损害（Drug-induced liver injury,DILI）是指使用药物进行治疗过程中，由于药物和（或）其代谢产物的直接毒性作用，或者由于机体对药物和（或）其代谢产物的过敏反应，对肝脏造成损伤所引起的疾病[1]。近年来，随着医药科技的不断发展，各类新药的不断涌现和广泛应用，DILI的发病率呈上升趋势，可以导致DILI的药物已达1000余种[2]。文献报道[3]，DILI占所有药物所致不良反应的10%～15%，据世界卫生组织统计[4]，DILI已上升至全球死亡原因的第5位。因此，DILI已成为十分严重的用药安全问题，应引起广大临床医务工作者的高度关注。本研究通过对确诊的213例急性DILI患者的相关临床资料进行回顾性分析，探讨其临床特点和发病规律，以期为临床用药提供参考，同时，提高临床医师对DILI的认识，尽可能减少其发生。

材料与方法

一、一般资料

本研究收集整理了2003年1月至2013年12月间我院消化内科收治并确诊的急性DILI患者共213例。其中男77例，女136例。年龄16～83岁，平均（56.48±13.83）岁。

二、诊断标准[5-6]

①有明确的服药史。②用药后数周至数月内出现肝功能损害的临床症状、体征及实验室检查指标的异常；初发症状有疲乏、纳差、恶心、呕吐、发热、皮疹、瘙痒、黄疸等。③末梢血中嗜酸粒细胞>0.6。④有肝内淤胆或肝实质细胞损害的病理或临床征象。⑤各型肝炎病毒标志物（甲～庚型肝炎、EB病毒及巨细胞病毒）均阴性，并排除酒精性、自身免疫性、遗传性肝病及肝占位性病变。⑥偶然再次用药后又发生肝损害。上述标准①加上②～⑥中任何2项，就可确诊为药物性肝损害。

三、临床分型

按文献报道的分类标准[6-7]将药物性肝损害分为3型：肝细胞损害型，谷丙转氨酶（ALT）≥2倍正常值上限或ALT/碱性磷酸酶（AKP）≥5；胆汁淤积型，AKP≥2倍正常值上限或ALT/AKP≤2；混合型，ALT、AKP均≥2倍正常值上限且ALT/AKP介于2～5之间。

四、疗效判断标准[8]

显效：临床症状、体征消失，肝功能指标（ALT、AST、AKP、TBIL）恢复正常；有效：临床症状、体征好转，肝功能指标较治疗前下降50%以上；无效：临床症状、体征无明显改善，肝功能指标改善不明显或加重。以显效率和有效率合计为总有效率。

五、研究方法

采用回顾性调查方法，查阅病历，根据诊断标准记录用药史、用药途径、临床表现、血常规、肝功能检查结果、各种病毒性肝炎血清标志物、治疗经过、治疗用药及预后等。

结 果

一、导致DILI的药物及给药途径

所涉及的药品共9大类，涉及具体药物近50余种，几乎包括临床各内科系统用药。位列前四位的药品分别为：①非甾体类抗炎药，如阿斯匹林、对乙酰氨基酚类等55例，占25.8%；②中草药及中成药，如雷公藤、何首乌等中成药以及治疗外伤、生发、皮肤病等的中药方剂等46例，占21.6%；③抗结核药，如利福平、异烟肼等39例，占18.3%；④免疫抑制剂，如环孢霉素A、硫唑嘌呤等29例，占13.6%。其他尚有肿瘤化疗药、抗生素、降糖药、抗甲状腺功能亢进药、降脂药及神经精神疾病用药等，详见表1。其中应用2种及以上肝损害药物的比例达25.8%（55例）。用药途径以口服为多，占51.2%（106例），静脉滴注占22.1%（47例），静脉注射6.6%（14例），肌肉注射5.6%（12例），外用和皮下给药各0.5%（各1例），两种或两种以上途径给药16.4%（35例）。

二、临床表现

服药至发病的时间间隔为1～18个月，1个月内发病50例，2～3个月发病76例，3个月以上发病87例。小部分患者无明显临床症状，仅实验室检查结果异常，本组资料为6例，占2.82%。临床表现多样化，没有特异性，差异较大，与病毒性肝炎不易鉴别，以乏力、纳差最为多见。多数病例表现为消化道症状，如恶心、呕吐、腹部疼痛或不适、黄疸等，少数患者仅仅表现为皮疹、腹泻、关节痛或腰痛，应注意区别，见表2。

表1 引起药物性肝损害的药物种类及构成

表2 药物性肝损害的临床表现

三、实验室检查及临床分型

主要为肝功能化验异常，部分病例同时出现多项检验指标的异常。所有患者病毒性肝炎标志物均阴性。血常规：嗜酸性粒细胞比例增高者130例，占61.03%。肝功能：以ALT升高为最多见，占82.62%；其次是AST升高，占61.03%；再次为TBIL升高，占57.27%，以直接胆红素升高为主。此外，AKP及GGT也有不同程度的改变（见表3）。本组病例临床分型特点：肝细胞型46例，占21.60%；胆汁瘀积型116例，占54.46%；混合型51例，占23.94%。

表3 213例药物性肝损害患者肝功能指标变化

四、治疗及转归

临床诊断一旦明确后，在患者病情允许的情况下，特别是器官移植术后及肿瘤接受化疗者，应立即停用引起肝损害的药物或可疑药物，卧床休息，给予高蛋白、高糖、低脂饮食，补充维生素B、C、E；应用解毒药物促进有害药物的代谢：根据情况选用改善肝细胞代谢、稳定肝细胞膜、保护肝细胞功能等药物，同时予支持治疗。治疗用药包括还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、复方甘草酸苷、甘草酸二铵、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸等，淤胆型病例或胆红素升高者适当加用糖皮质激素或S-腺苷蛋氨酸等药物；防止并发急性肝衰竭，如并发急性肝衰竭，抢救时可用血液灌流、血浆置换等。本组病例资料显效154例，占72.3%，有效46例，占21.6%，总有效率为93.9%（200例）。无效9例，占4.2%，其中5例因经济状况自动出院，4例因肿瘤化疗无法停药。死亡4例，占1.9%，其中2例死于急性肝衰竭，1例死于肺癌化疗期间，另1例因同时合并急性肾功能衰竭而死亡。

讨 论

药物性肝损害在临床上较为常见，其发生率仅次于药物疹和药物热，位居药物反应的第三位[9]。它可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人。由于各种新型药物和各种植物性药物不断地大量上市，目前应用于临床的药物已逾万种。肝脏是药物代谢的主要器官，大多数药物均系在肝内进行氧化、还原、水解、羟化、脱疏基和脱羧基等代谢过程，再由胆道系统排泄，这使肝脏与药物有着十分密切的关系，也决定了肝脏易受到药物的损害。目前已报道能引起肝损害的药物种类已达1 000多种[2,10]。本组资料仅收集了213例患者的有关资料，可所涉及的药物品种却有9大类，涉及的具体药物就有近50余种，再一次说明药物性肝损害的确是一个不容忽视的临床问题。

引起肝损害的药物可分为两类：一类为可预测的肝损害，其损害程度与药物剂量有关，由药物本身引起肝损害（直接损害），如四环素、利福平等；另一类为不可预测的肝损害，系因患者特异体质对某种药物或其代谢产物过敏所致，其肝损害程度与用药剂量无关，如氯丙嗪、磺胺、对氨基水杨酸等[11]。药物性肝损害的易感因素受年龄、性别、合并用药、环境因素、基础疾病及遗传易感性等多种因素影响，某些情况下多种药物的联合应用可使药物性肝损害的风险增加[12]。本组病例中有55例同时应用了2种及以上药物导致了肝损害，所占比例达25.8%，至于联合用药者肝损害发生率是否更高、损害程度是否更重等尚需进一步研究证实。

各类药物引起肝损害的比例国内外报道不一致，国内多以抗微生物药、非甾体类抗炎药、抗结核药和抗肿瘤药物为主，国外也有以抗生素为主的报道[13-15]。本研究显示位列前四位的药品分别为非甾体类抗炎药、中草药及中成药、抗结核药及免疫抑制剂，比例分别为25.8%、21.6%、18.3%及13.6%，这与上述的文献报道不完全一致，可能与样本量小有关。非甾体类抗炎药是我国消耗量最多的药物品种之一，滥用现象十分严重，也十分普遍，而且多为非处方用药，缺乏医师指导，如患者“感冒发烧”时往往自行购买抗感冒药（主要成分为对乙酰氨基酚）服用，加之随着人口老龄化，心脑血管疾病发病率不断上升，将有更多的人预防性长期应用此类药物（如阿司匹林等），因此，如何更好地规范此类药物的应用，以减少不必要的肝损害作用必须引起足够的重视。非甾体类抗炎药物造成肝损害的机制大多数为特异体质反应，少数为直接或者间接毒性，所以非必须情况下应尽量避免使用。值得注意的是本研究中有46例患者的肝损害与应用中草药及中成药有关，位列第二位，进一步说明中药也有肝毒性，这就提醒我们应警惕中药的毒副作用。传统观念认为“中药安全，不良反应少”，但实际上大多数中药制剂成分复杂，难以在药物上市前通过随机对照试验证明其有效性和安全性。因此临床医师应该提高对中草药毒副作用的认识，在临床实践中严格掌握适应证，规范中药制剂的使用，正确宣传中药的疗效，减少滥用及长期使用中药，用药期间动态检测肝功能，及早发现中草药的肝损害，及时停药以减少DILI的发生[16-18]。抗结核药物的肝毒性是毋庸置疑的，本研究中有39例，位列第三位。文献中报道[19]，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺对肝脏的损害作用明显，联合用药其药物性肝损害的发生率可高达17.2%～25.0%，少数能发生重症肝炎。因此作为临床医师，应严格掌握此类药物的适应证，密切观察患者的不良反应，如发生不良反应应当及时处理。随着器官移植的广泛开展，免疫抑制剂的使用对肝脏的损害也逐渐增加[20]。本研究中有29例为肾移植、肝移植术后患者，因长期服用环孢素A、骁悉等导致肝损害。而这些患者考虑为DILI后，又不能停用免疫抑制剂，只能调整剂量或改用其他替代药物并加用肝细胞保护剂和解毒、加速胆汁排泄等药物，并且定时监测肝功能变化。本研究显示可以引起肝损害的药物尚有肿瘤化疗药、抗生素、降糖药、抗甲状腺功能亢进药、降脂药及神经精神疾病用药等，文献报道的药物还包括：抗痛风药物（别嘌呤醇）、助消化药物、质子泵抑制剂、激素、维生素类、营养类药物、酶制剂、老年病用药（骨质疏松药、前列腺增生用药）以及调节水、电解质、酸碱平衡药物等[21-22]。

本研究中，以乏力、纳差等非特异性表现为DILI主要症状，有32.4%出现黄疸，仅11.6%患者出现明确的皮疹，8.2%出现皮肤瘙痒，尚有少数患者仅仅表现为皮疹、腹泻、关节痛或腰痛。说明DILI临床表现多样化，差异较大，其起病急缓、临床特征、疾病严重程度的变化很大，大部分表现为急性肝炎的临床症状、体征，故常被误诊、漏诊[23]。提示临床医师处理肝病患者时，应时刻考虑到DILI的可能性，仔细询问服药史。药物性肝损害分型中以胆汁淤积型为多见，这与药物通过肝脏代谢，致其在肝脏蓄积并引起胆汁淤积有关。

关于肝损害发生的时间及与用药途径的关系，本研究结果显示服药至发病的时间间隔1个月内者50例，2～3个月76例，3个月以上发病87例。用药途径以口服为多，占51.2%（106例），其次为静脉滴注占22.1%（47例），此外尚有静脉注射、肌肉注射、外用和皮下给药等，并且两种或两种以上途径给药者有35例，占16.4%。分析其原因是本研究中引起DILI最常见的两类药物是非甾体类抗炎药及中草药，而这两类药物给药途径均为口服为主，此外，口服药物进入胃肠后经吸收必定经过肝脏代谢，对肝脏的影响也较大。朱磊等[21]的研究也显示患者肝损害发生的时间存在很大差异，最早者用药1 d即出现肝损害，最长175 d。但他们的研究同时表明不同给药途径致肝损害时间有差别。在导致DILI的给药途径中，静脉滴注比例最高，高达71.83%，引起肝损害时间较短，这与药物直接毒性或高敏反应有关；口服给药占24.88%，引起肝损害时间较长，这与患者长期服用药物，药物口服后要经过肝脏代谢有关。本组资料总体预后良好，显效154例，占72.3%，有效46例，占21.6%，总有效率为93.9%。有作者报道[24]药物性肝损害多数预后良好（91.1%），预后不良者多为应用抗肿瘤药、中草药和有基础肝病患者应用抗结核药物，究其原因尚不能排除基础疾病较重所致。相关因素分析表明，TBIL、DBIL峰值水平和ALB、PLT谷值水平是与预后相关的因素。本组资料主要治疗用药包括还原型谷胱甘肽、异甘草酸镁、复方甘草酸苷、甘草酸二铵、多烯磷脂酰胆碱、熊去氧胆酸等及S-腺苷蛋氨酸等，并以甘草酸类制剂为主。临床研究也证实甘草酸类制剂用于治疗DILI，其疗效是明确的[8,25]。

综上所述，目前对于DILI尚无确切的诊断方法，因此详细了解患者的服药史，结合临床表现及实验室检查，排除病毒性肝炎等疾病以及做到及时诊断处理至关重要。DILI临床比较常见，应予以高度重视，重在预防，应避免滥用及大量用药。用药应注意个体化，对新生儿、老年人、肝肾功能不全者，药物的使用时间和剂量更要慎重考虑。对发生过DILI的患者，应避免再次使用相同或结构相似的药物。用药期间应注意患者的病情变化，动态检测肝功、血常规。尽早发现、尽早停药，尽早治疗。

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