贝伐单抗治疗脑转移放疗后坏死的临床观察

何吉洪　龙江

【摘要】 目的：研究贝伐单抗治疗脑转移放疗后坏死（RN）的效果。方法：回顾性分析脑转移放疗后坏死患者14例的临床资料，所有患者均接受贝伐单抗治疗10～15 mg/（kg·2周）。比较治疗前后RN的MRI图像改变情况和临床症状的观察。结果：贝伐单抗治疗后第1次随访相对于治疗前的RN平均体积在MRI钆增强T1加权图像和磁共振成像液体衰减反转恢复序列（FLAIR）图像中缩小分别为67.8%和63.3%；第2次随访为66.8%和67.3%；远期随访缩小52.2%和增加56.7%。第1次随访和第2次随访与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。所有患者在接受贝伐单抗治疗后均开始皮质醇减量治疗，其中13例患者RN相关症状均有改善并较为稳定，均未出现颅内出血或其他副作用。结论：贝伐单抗用于治疗脑转移RN临床效果明显，并能减少皮质醇用量。

【关键词】 贝伐单抗； 脑转移； 放射性坏死

脑转移是最常见的脑肿瘤，放射性治疗为其提供了一种非侵袭治疗方式以改善症状和延长生命，但是放射性治疗后出现的坏死成为目前治疗的难题[1-2]。RN（放射性坏死）的治疗包括皮质醇、抗血小板、抗凝、高压氧、手术切除治疗和激光填隙热疗；其中以皮质醇治疗为标准治疗，激光填隙治疗能对皮质醇难治的深部的RN有较好的效果，但属于有创治疗[1-4]。由于皮质醇的长期治疗会带来各种副作用，急需一种新的药物来代替或减少皮质醇的用量。最近发现血管内皮生长因子的作用在RN病理形成中有重要的作用。有研究表明，在RN病灶中有VEGF的过表达，放射性损伤的程度也与VEGF的表达有关[5-6]。这些研究都为VEGF阻断剂贝伐单抗治疗RN提供了理论的可能性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院近年来符合要求的患者14例，8例为非小细胞肺癌，6例为乳腺癌。同时收集患者的临床和病理学资料，入组标准：诊断为脑转移放射治疗后并发放射性坏死，且用贝伐单抗治疗时间超过2年。诊断标准：（1）患者必须接受高剂量的单个或多个病灶的放射性治疗。（2）接受放射性治疗后，患者的MRI增强对比显示有病灶扩大的表现。（3）影像学表现为蜂窝状，肥皂泡样的坏死性特征而不是肿瘤复发，晚期病灶在动态增强MRI表现为低灌注，PET/CT表现为18-FDG低摄取。所有患者从诊断为RN到接受贝伐单抗治疗平均时间为59.4 d。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 14例患者分别先后接受了全脑放疗或/和立体定向放射治疗（SRS）。诊断为RN后，所有患者接受剂量为10～15 mg/（kg·2周）的贝伐单抗治疗，同时接受皮质醇0.2～24 mg/d的减量治疗。在接受贝伐单抗治疗前，由于需控制症状有10例患者应用了皮质醇0.5 ～30 mg/d的治疗，有3例由于肿瘤的广泛转移未使用皮质醇。

1.2.2 研究方法 应用FLAIR和钆增强后T1加权图像分析和评价RN的体积变化情况，层厚为5 mm，无间隔。其中，增强后T1加权图像用来测量病灶的扩大，FLAIR用来测量病灶周围水肿情况。将收集的影像学资料分为贝伐单抗治疗前、第1次随访、第2次随访、远期随访四组。治疗前为诊断为RN的21 d内的影像学资料，第1次随访为治疗后45 d内的影像学资料，第2次随访为第1次随访后的第90天内，远期随访为第2次随访后的30 d后。病灶体积变化由1位高年资副主任影像医师通过Volume Viewer 11.3和 in-house contouring software 测量增强和非增强的MRI图像体积。皮质醇的用量从治疗前的0.5～30 mg/d根据具体情况减少0.2～24 mg/d。由于临床症状的复杂性和个体特异性，故不作客观评价，只作主观上的参考。

1.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理，计数资料以率表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

贝伐单抗治疗后，均有皮质醇用量的减少，其中13例患者RN相关症状均有改善并较为稳定，均未出现颅内出血或其他副作用。贝伐单抗治疗前组为接受治疗前平均10 d（4～21 d）接受MRI检查，增强和非增强MRI图像体积分别为68.9 cm3（20.3～158.9 cm3）和8.9 cm3（2.6～15.9 cm3）。第1次随访RN在MRI增强和非增强体积分别减小平均为67.8%（23.2%～98.6%）和63.3%（46.9%～88.3%）。第2次随访的体积减小变化分别为治疗前的66.8%（14.4%～99.4%）和67.3%（2.3%～76.5%）。远期随访（n=9）平均时间为110 d（80～135 d），RN的MRI增强与非增强体积变化相对于治疗前为减小52.2%（-98.3%～42.2%）和增加56.7%（76.2%～316.1%）。体积减小最大为第1次随访，第1次随访和第2次随访与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

放射治疗是治疗脑转移最主要的方式，其1年局部控制率和1年生存率都有明显的提高[7]。放射治疗又包括全脑放疗、立体定向放射治疗和调强适应形放射治疗。全脑放疗联合立体定向治疗较联合调强适应形放射治疗有更高的控制率和减少对周围组织的损伤[8]。李明等[9]对42例肺癌脑转移患者应用全脑放疗联合立体定向治疗的分析中发现能明显抑制脑转移瘤的生长和提高患者的生活质量。但是，接受放射治疗患者中有一小部分人会发生严重的并发症如：放射性坏死[10]。脑转移放疗后坏死是一种能引起急剧的影像学和临床症状改变的放射性损伤，若不及时治疗，会引起神经功能进行性减退。RN的诊断目前也存在争议，认为应加强与肿瘤复发的鉴别，Raimbault等[11]认为MRI的形态学和再灌注分析有利于对放射性坏死的诊断。Leeman等[12]分析MRI图像的水肿体积与损伤体积之比能鉴别RN和肿瘤复发，并认为该比值大，损伤体积进展慢的MRI图像结果为RN的可能性很大。在此，该研究应用MRI增强和FLAIR成像分别从灌注和水肿范围上对RN的分析，基本符合对RN的诊断，若要确诊，病理组织检查仍然是金标准。目前，对RN的治疗仍然是个难题，虽然皮质醇能有效地控制进一步的恶化，但是长期的副作用或其他相关禁忌证又限制了其应用。以RN的发病机制为基础，探讨VEGF抑制剂贝伐单抗的效果，为RN的治疗开辟新的途径。在国内外，贝伐单抗用于治疗RN的研究多数来自于原发性脑肿瘤治疗中引起的RN。Gonzalez等[1]回顾性分析了8例用贝伐单抗治疗的原发性脑肿瘤放疗后RN，发现治疗后对比于治疗前T1和FLAIR图像病灶体积分别平均减小48%和60%。本研究应用贝伐单抗治疗脑转移RN中发现效果同样明显。治疗后第1次随访为RN体积缩小最明显，MRI增强和非增强分别为52.2%和56.7%，第2次随访基本上维持在第1次随访的水平上。远期随访可以看出MRI增强的RN体积继续缩小，而FLAIR反映水肿或RN周边的区域有所增加，可能与肿瘤复发引起的水肿有关。贝伐单抗是一种抗VEGF的单克隆抗体，具有抑制血管形成，降低血管通透性减轻水肿的作用。由于贝伐单抗对血管有抑制作用，若广泛使用有导致脑出血的风险。Letarte等[13]报道1195例使用贝伐单抗治疗中154例中枢神经系统出血与其有关。本研究中贝伐单抗的使用剂量和次数均不大，均为发现有出血的副作用，由于研究样本有限，需要作更大的样本数量统计。非小细胞肺癌和乳腺癌是两种最常见引起脑转移的肿瘤，这两种最常见的脑转移的药物治疗中，贝伐单抗也发挥这重要的作用，Yamamoto等[14]对乳腺癌及其脑转移联合贝伐单抗的化疗中收到很好的反应率。Schettino等[15]总结了贝伐单抗和其他抗血管制剂对非小细胞肺癌的治疗的重要作用并有较好的反应率。因此，用贝伐单抗治疗脑转移RN具有重要的意义。该研究也存在一些不足，研究样本数量过少，RN的诊断由于病理活组织检查困难有待进一步提高确诊率。endprint

参考文献

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（收稿日期：2014-04-15） （本文编辑：蔡元元）endprint