新活素治疗心力衰竭的有效性与安全性的Meta分析

来欣　王晞　段慧楠

[摘要] 目的 评价新活素治疗心力衰竭的效果和安全性。 方法 计算机检索PubMed、Cochrane 数据库、中国期刊全文数据库、万方全文数据库等中有关新活素与硝普钠治疗心力衰竭效果的随机对照试验（RCT），检索时限为建库至2014年2月。在客观评价文献质量后，采用RevMan 5.1软件对纳入的试验结果进行Meta分析。 结果 共纳入8篇RCT文献。Meta分析结果显示：心力衰竭总有效率比较差异有统计学意义（OR = 4.76，95%CI：2.84～7.96，P < 0.000 01）。不良反应发生率比较差异无统计学意义（OR = 0.85，95%CI：0.46～1.57，P = 0.60）。 结论 新活素治疗心力衰竭的效果优于硝普钠，不能说明其药物不良反应发生率较低。鉴于纳入研究少、样本含量低，且质量不高，故仍需要对此进行大样本、多中心、更高质量、科学规范的临床随机对照试验，以期全面评价新活素治疗心衰的效果与安全性。

[关键词] 新活素；硝普钠；心力衰竭；Meta分析；随机对照试验

[中图分类号] R541.61 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（b）-0013-04

目前，随着人们物质生活水平的不断提高，心血管疾病的发病率也呈逐年上升趋势。心力衰竭（简称心衰）已经是世界范围内的公共医疗卫生问题，在英国，心力衰竭占急诊入院的5%，占总住院患者的10%和占全国卫生支出的1%～2%[1]。美国目前心衰患者约有500万，每年新增大约50万，在20世纪80年代年心衰患者增加了150%，诊断为心衰的5年内病死率为50%[2]。发达国家的1%～2%的人口患有心衰，70岁或以上的人群患病率增加至10%[3]。心力衰竭是临床上较常见的心脏病症，是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组综合征。常规标准基础治疗，包括卧床休息、吸氧、强心（儿茶酚胺类药物）、利尿、扩血管、抗感染、治疗原发病等治疗措施，然而其治疗效果依旧是有限的。近年来，不断发现一些新的肽类细胞因子参与心力衰竭的发生与发展，重要的有心钠肽（ANP）和脑钠肽（BNP）等。BNP的生理作用为扩血管，排钠增加，对抗水钠潴留效应，因此尚可起到扩管、利尿的治疗效应。在心衰状态下，循环中的BNP降解很快且其生理效应会明显减弱。研究发现重组人BNP（rhBNP，商品名：新活素）可发挥扩管、排钠、利尿等改善心衰的有益作用。近年将新活素用于临床治疗心力衰竭患者（包括急性心衰、充血性心衰、顽固性及难治性心衰），较其他药物疗效较好，也已引起了广泛的关注。但由于目前大规模的临床试验数据较少，数据相对不完善，因此对该药物治疗的有效性、安全性等的评估仍有待完善。

Meta分析本身作为一种统计学分析处理方法，可以对多个独立的同类研究的结果进行综合的分析。故本文利用Meta分析的统计学方法，针对8篇[4-11]有关新活素治疗心力衰竭的文献资料进行统计分析，以期获得对新活素治疗心力衰竭的有效性、安全性等的系统的、客观的再评估，为更进一步深化临床合理用药提供科学的理论依据。

1 资料与方法

1.1 rhBNP系列试验基本特点

研究对象为心力衰竭患者。排除对动物实验的基础研究。经详细询问病史，进行体格检查，做血脂、血糖、肝肾功能、ECG（包括普通、动态）、胸部X线等检查。排除对新活素任一成分有过敏者；收缩压（SBP）<90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；缩窄性心包炎，肥厚型或限制型心肌病，严重瓣膜狭窄；休克（心源性）、循环血容量不足或其他临床情况禁忌给予血管扩张药者；严重肝、肾功能不全者，以及并发其他脏器严重病变者等。干预措施为试验组在常规治疗的基础上加用新活素治疗，对照组在常规治疗的前提下加用硝普钠治疗。观察指标为心力衰竭按美国纽约心脏病协会（NYHA）分级的标准进行观察，疗效分为显效、有效及无效等。总体有效率=显效率+有效率=1-无效率。心力衰竭疗效判断标准为：①显效：心功能改善2级，心率正常，尿量增多，水肿消失，呼吸困难不明显，双肺湿啰音消失者。②有效：心功能改善1级，上述症状全部有所减轻者。③无效：心功能及呼吸困难症状无明显改善者。

1.2 rhBNP系列试验文献有效性评价

由两名研究人员（来欣、段慧楠）独立进行资料的选择、审理检查及提取数据，如果有争议时与第三名研究人员（王晞）共同讨论解决。根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法，对纳入的随机对照试验研究（RCT）进行评估：①是否采用随机分配方案；②分配方案隐藏与否；③是否对医生和患者实施盲法；④结果数据的完整与否；⑤高偏倚风险（high risk），低偏倚风险（low risk），“unclear risk”模糊偏倚风险，表示文献对偏倚评估未提供足够的或不确定的信息。运用GRADE系统推荐分级方法对研究证据的质量进行评价[12]。评价内容包括：①偏倚风险是否存在；②试验的一致性；③证据是否是直接的及其精密性如何；④有无出版偏倚；⑤是否存在较大效应值及剂量-效应关系；⑥能改变证据效应的因素的有无。证据的质量分级分为高级证据、中级证据、低级证据及极低级证据。

1.3 资料提取

提取文献资料内容包括：样本量和样本的入选标准，抽样与分组的方法和过程，研究对象特点（包括研究对象的基本资料以及研究的条件等），干预的方式和内容，研究对象疾病疗效判定方法，结局指标中连续性指标的均数和标准差，二分类指标的百分比等，本研究选用的为二分类指标的百分比。

1.4统计学方法

采用软件RevMan 5.1对资料进行统计分析。首先分析各临床试验是否存在异质性，根据异质性检验结果来选择具体哪种模型。若P > 0.1，I2 < 50%认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；如果P < 0.1，I2≥50%，表明异质性较大，但如果在临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型；如果P < 0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，这时多采用描述性分析。对于连续性资料多采用加权均数差（WMD）进行统计分析；如果对相同的变量采用不同的测量工具，则采用标准化均数差（SMD）进行统计分析；而对分类资料则计算OR值，但所有分析均计算95%的置信区间（95%CI）。本研究属于二分类资料。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况

经阅读文献标题和摘要，最初检出相关文献13篇，其中中文13篇，英文0篇。仔细阅读这13篇文献的内容后，剔除重复发表和不符合纳入标准的文献，进一步阅读全文具体内容，剔除数据不完整和非随机对照试验的文献5篇，最终纳入有随机对照试验的文献共8篇[4-11]（全为中文）。

2.2 纳入研究的偏倚风险评价

根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评估方法，在共纳入的8项研究中，其中0项研究采用随机双盲分组，有8项研究描述分组方法均为随机分组，但未明确具体方法；其中4项研究报道了完整的结果数据，另4项研究关于本文所需的研究结果有清楚的描述。

2.3 疗效评价

2.3.1 心力衰竭疗效评价 其中6项研究[4-7，9，11]对心力衰竭改善的情况疗效进行了报道，比较总体有效率，异质性检验得P = 0.80，I2 = 0%，认为纳入的6项研究具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。治疗组共249例，对照组共253例，Meta分析结果显示OR = 4.76，95%CI为[2.84，7.96]，对总体效应进行假设检验，得Z值为5.94，P < 0.000 01，故在选取α=0.05水准时，说明两组存在差异并具有统计学意义，即新活素治疗组心力衰竭疗效明显优于硝普钠组。漏斗图结果显示各研究分布基本上对称，说明基本上均不存在发表偏倚。见图1、2。

2.3.2 治疗期间不良反应发生率 不良反应：如出现低血压，头晕、乏力、纳差症状，恶心反应；主要心血管事件（MACE）：心源性休克猝死，急性脑梗死，急性心肌梗死，快速心室颤动（室颤）合并心源性休克猝死等少见。有5项研究[6-10]对治疗期间不良反应发生情况报道进行了比较，比较发生率，异质性检验得P = 0.60，I2 = 14%，认为纳入的5项研究具有同质性，故而采用固定效应模型进行Meta分析。治疗组共200例，对照组共204例，Meta分析结果显示OR = 0.85，95%CI为[0.46，1.57]，对总体效应进行假设检验得Z值为0.53，P = 0.60，故在α=0.05水准时，P = 0.60>0.05，说明两组差异无统计学意义，即目前不能认为新活素治疗组较硝普钠组在治疗期间不良反应发生率高。从图中可以看到漏斗图基本对称，可以认为发表偏倚较小。结果见图3、4。

3 讨论

心力衰竭的目前治疗方法较多，大多是在常规治疗的基础上再加入其他治疗。近年来治疗心力衰竭的药物不断发展，但心力衰竭发病率和病死率仍然较高，其5年存活率与恶性肿瘤相似，新活素冻干基因rhBNP是32个氨基酸组成，在氨基酸排序、空间结构和生物活性上与内源性BNP是相同的，故而也具有扩血管、利尿排钠和神经内分泌阻滞作用[13]。BNP是心肌缺血和心肌功能障碍的生理反应的一个重要组成部分。它们调节体积，调节心肌肥厚和纤维化，抑制内皮素，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮和交感神经系统[14]。

发生心力衰竭时由于心排血量的降低，使得交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活，导致去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、内皮素等分泌增加，使心肌、血管内皮细胞、血管平滑肌等发生一系列变化，故而加重了心肌损伤和心功能的恶化[15]。当心脏代偿功能衰竭，冠状动脉心脏疾病是死亡的主要原因之一。尽管接受规范化的治疗，某些患者仍表现为急性失代偿性心脏衰竭。rhBNP可用于治疗急性失代偿性心脏的衰竭[16-18]。新活素具体的抗心衰机制为：①拮抗神经内分泌系统：新活素可通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、内皮素等的分泌，从而可拮抗神经内分泌系统过度激活而产生的心脏毒性；②利尿排钠作用：通过抑制血管紧张素Ⅱ和醛固酮分泌，扩张肾小球入球小动脉，收缩出球小动脉，从而增加肾小球滤过率（GFR）和抑制肾髓质集合管重吸收钠而产生中度排钠利尿的作用；③扩血管作用；④中枢神经作用；⑤延缓心脏重构等。本文针对新活素的临床疗效与硝普钠（传统的血管活性药物）做了对比，结果发现：新活素在临床疗效、改善患者症状方面明显优于硝普钠，新活素的应用为临床治疗各类心力衰竭（包括顽固性、难治性、充血性及急性心力衰竭）提供了更多的药物选择。不良反应发生率比较，两组差异无统计学意义。

本研究共纳入8篇文献，共664例研究对象。对所有研究的患者年龄、治疗方案等基线资料进行了比较，结果显示两组间基线是可比的。本文所有研究均存在不同程度的设计缺陷，8项研究中，均只提及随机分组，未描述是否实施盲法；龙湘鹏[8]的研究结果未给出治疗有效人数，仅对心功能改善做了描述；吴小滢等[10]的研究分别从呼吸困难和肺部啰音给出治疗有效人数，但未给出总体的治疗有效人数。因此存在实施偏倚、选择性偏倚和测量性偏倚的可能性较高，纳入的研究总体质量并不高。

综上所述，通过对已有的rhBNP治疗心力衰竭的相关临床试验研究进行Meta分析，提示新活素治疗心力衰竭较硝普钠有更有好的效果，且未发现不良反应明显增高。但因本次纳入的研究数据相对较少、样本量小、总体质量不高，纳入文献全部为中文，英文没有相关报道或未被检索到，可能有文献选择性偏倚，纳入研究的随访时间的差异也可能会影响到随访期观察指标，因此，对于该药物的全面评价，明确新活素治疗心力衰竭的效果与安全性如何，仍需要随机的、大样本、多中心、方法规范科学的RCT来证实。

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（收稿日期：2014-03-11 本文编辑：张瑜杰）

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（收稿日期：2014-03-11 本文编辑：张瑜杰）

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（收稿日期：2014-03-11 本文编辑：张瑜杰）