新型生物相容性大分子磁共振成像造影剂的性质研究

肖研+薛蓉+湛游洋等

摘要：将天冬氨酸与亮氨酸反应，合成了天冬氨酸-亮氨酸共聚物（PL），通过乙二胺将钆-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（Gd-DOTA）连接到PL上，制备了大分子磁共振成像造影剂PL-A2-DOTA-Gd，通过核磁碳谱、凝胶色谱等方法对其结构进行了表征，利用细胞毒性实验、溶血性实验、体外弛豫效率测定以及体内动物磁共振成像等方法对其性能进行了评估。研究表明，PL-A2-DOTA-Gd的细胞毒性远低于临床应用的造影剂Gd-DOTA，且其弛豫效率（15.3 L/（mmol·s））是Gd-DOTA（5.8 L/（mmol·s））的2.6倍。大分子磁共振成像造影剂PL-A2-DOTA-Gd具有良好的血液相容性，对昆明小鼠的肝脏信号的增强效果约为Gd-DOTA的3.1倍，且能在较长时间内保持良好稳定的增强效果。

1引言

自1973年Lauterbur首次提出了磁共振成像技术以来[1]，磁共振成像已经发展成为临床诊断的重要工具之一[2，3]。为了提高病变和正常组织的成像对比度，30%左右的磁共振成像需使用磁共振成像造影剂。然而，商用造影剂（如Gd-DOTA，Gd-DTPA等）均具有分子量低、弛豫效率低以及非特异性等缺点[4]。将小分子造影剂连接到大分子上能够提高造影剂的性能[4]，例如（Gd-DOTA）-BSA[5]， （Gd-DTPA）-Dextran[6]。但是，这些大分子造影剂仍有非生物降解性、较低的体内选择性等缺点[7]。聚天冬氨酸具有优异的水溶性、生物相容性、降解性以及较好的体内分布特异性，是一类理想的造影剂大分子载体[8]。据报道，将亲脂基团引入造影剂能提高其对肝脏的选择性[9]。亮氨酸是一类含有亲脂基团的天然氨基酸[10]。

本研究选择天冬氨酸-亮氨酸共聚物作为造影剂的载体，期望得到一种具有较高肝脏成像性能的生物相容性造影剂。通过乙二胺连接共聚物天冬氨酸-亮氨酸与小分子造影剂（Gd-DOTA），得到了大分子造影剂PL-A2-DOTA-Gd。在提高其体内弛豫效率的同时实现优良的肝脏特异性磁共振成像，延长其在肝部的造影的时间，从而有充分时间优化成像窗口获得理想的成像效果，较好地满足了临床应用的需求。PL-A2-DOTA-Gd造影剂具有较好的生物相容性及优异的肝脏成像效果，是一种有潜在应用前景的肝脏磁共振成像造影剂。

摘要：将天冬氨酸与亮氨酸反应，合成了天冬氨酸-亮氨酸共聚物（PL），通过乙二胺将钆-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（Gd-DOTA）连接到PL上，制备了大分子磁共振成像造影剂PL-A2-DOTA-Gd，通过核磁碳谱、凝胶色谱等方法对其结构进行了表征，利用细胞毒性实验、溶血性实验、体外弛豫效率测定以及体内动物磁共振成像等方法对其性能进行了评估。研究表明，PL-A2-DOTA-Gd的细胞毒性远低于临床应用的造影剂Gd-DOTA，且其弛豫效率（15.3 L/（mmol·s））是Gd-DOTA（5.8 L/（mmol·s））的2.6倍。大分子磁共振成像造影剂PL-A2-DOTA-Gd具有良好的血液相容性，对昆明小鼠的肝脏信号的增强效果约为Gd-DOTA的3.1倍，且能在较长时间内保持良好稳定的增强效果。

1引言

自1973年Lauterbur首次提出了磁共振成像技术以来[1]，磁共振成像已经发展成为临床诊断的重要工具之一[2，3]。为了提高病变和正常组织的成像对比度，30%左右的磁共振成像需使用磁共振成像造影剂。然而，商用造影剂（如Gd-DOTA，Gd-DTPA等）均具有分子量低、弛豫效率低以及非特异性等缺点[4]。将小分子造影剂连接到大分子上能够提高造影剂的性能[4]，例如（Gd-DOTA）-BSA[5]， （Gd-DTPA）-Dextran[6]。但是，这些大分子造影剂仍有非生物降解性、较低的体内选择性等缺点[7]。聚天冬氨酸具有优异的水溶性、生物相容性、降解性以及较好的体内分布特异性，是一类理想的造影剂大分子载体[8]。据报道，将亲脂基团引入造影剂能提高其对肝脏的选择性[9]。亮氨酸是一类含有亲脂基团的天然氨基酸[10]。

本研究选择天冬氨酸-亮氨酸共聚物作为造影剂的载体，期望得到一种具有较高肝脏成像性能的生物相容性造影剂。通过乙二胺连接共聚物天冬氨酸-亮氨酸与小分子造影剂（Gd-DOTA），得到了大分子造影剂PL-A2-DOTA-Gd。在提高其体内弛豫效率的同时实现优良的肝脏特异性磁共振成像，延长其在肝部的造影的时间，从而有充分时间优化成像窗口获得理想的成像效果，较好地满足了临床应用的需求。PL-A2-DOTA-Gd造影剂具有较好的生物相容性及优异的肝脏成像效果，是一种有潜在应用前景的肝脏磁共振成像造影剂。

摘要：将天冬氨酸与亮氨酸反应，合成了天冬氨酸-亮氨酸共聚物（PL），通过乙二胺将钆-1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸（Gd-DOTA）连接到PL上，制备了大分子磁共振成像造影剂PL-A2-DOTA-Gd，通过核磁碳谱、凝胶色谱等方法对其结构进行了表征，利用细胞毒性实验、溶血性实验、体外弛豫效率测定以及体内动物磁共振成像等方法对其性能进行了评估。研究表明，PL-A2-DOTA-Gd的细胞毒性远低于临床应用的造影剂Gd-DOTA，且其弛豫效率（15.3 L/（mmol·s））是Gd-DOTA（5.8 L/（mmol·s））的2.6倍。大分子磁共振成像造影剂PL-A2-DOTA-Gd具有良好的血液相容性，对昆明小鼠的肝脏信号的增强效果约为Gd-DOTA的3.1倍，且能在较长时间内保持良好稳定的增强效果。

1引言

自1973年Lauterbur首次提出了磁共振成像技术以来[1]，磁共振成像已经发展成为临床诊断的重要工具之一[2，3]。为了提高病变和正常组织的成像对比度，30%左右的磁共振成像需使用磁共振成像造影剂。然而，商用造影剂（如Gd-DOTA，Gd-DTPA等）均具有分子量低、弛豫效率低以及非特异性等缺点[4]。将小分子造影剂连接到大分子上能够提高造影剂的性能[4]，例如（Gd-DOTA）-BSA[5]， （Gd-DTPA）-Dextran[6]。但是，这些大分子造影剂仍有非生物降解性、较低的体内选择性等缺点[7]。聚天冬氨酸具有优异的水溶性、生物相容性、降解性以及较好的体内分布特异性，是一类理想的造影剂大分子载体[8]。据报道，将亲脂基团引入造影剂能提高其对肝脏的选择性[9]。亮氨酸是一类含有亲脂基团的天然氨基酸[10]。

本研究选择天冬氨酸-亮氨酸共聚物作为造影剂的载体，期望得到一种具有较高肝脏成像性能的生物相容性造影剂。通过乙二胺连接共聚物天冬氨酸-亮氨酸与小分子造影剂（Gd-DOTA），得到了大分子造影剂PL-A2-DOTA-Gd。在提高其体内弛豫效率的同时实现优良的肝脏特异性磁共振成像，延长其在肝部的造影的时间，从而有充分时间优化成像窗口获得理想的成像效果，较好地满足了临床应用的需求。PL-A2-DOTA-Gd造影剂具有较好的生物相容性及优异的肝脏成像效果，是一种有潜在应用前景的肝脏磁共振成像造影剂。