急性痛风性关节炎患者并发急性肾损伤的相关因素分析

张仙珍 严小倩 陈钦 鲁盈

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2014.09.019

作者单位：310012 杭州，浙江省立同德医院肾脏风湿免疫科

通信作者：张仙珍，Email：zhangxz79@126.com

急性痛风性关节炎是由于嘌呤代谢紊乱和血尿酸增高而引起的以急性关节炎为主的疾病，同时也可以损害内脏，尤其是肾脏，严重者可以发展为肾衰竭而危及生命。随着人们生活方式、饮食结构的改变和对该疾病的认识程度的提高，痛风和高尿酸血症的发病率越来越高^[1]，该疾病与肾脏关系也逐渐引起重视，特别是痛风可以导致慢性尿酸盐肾病和急性肾小管堵塞已为人们所熟知。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）起病急，变化快，诊治不及时容易导致肾脏不可逆的损害，进展成慢性肾脏病，最终需要替代治疗，对患者的健康、经济及生活质量带来很大的挑战。在临床工作中发现急性痛风性关节炎患者发生急性肾损伤的概率明显高于普通人群，既往研究发现其发生机制可能为高尿酸血症导致的过氧化应激与肾素-血管紧张素系统的激活导致肾血管收缩、血管内皮功能不良，从而引起肾脏缺血，引发AKI的发生。但既往多是研究高尿酸血症在特定的条件下（如：心脏术后、服用NSAIDs等情况下）发生AKI的相关因素，并发现受多种因素的影响，而就原发性急性痛风发作患者发生AKI的研究较少。本研究通过回顾性分析97例急性痛风性关节炎患者的一般临床资料和实验室资料，探讨急性痛风性关节炎患者并发AKI的发生率和相关危险因素，以引起临床关注和早期防范。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集浙江省立同德医院肾病风湿科2009年9月至2013年12月因急性关节炎发作而收入住院的97例原发性痛风（诊断符合1977年ACR急性痛风关节炎分类标准，排除了继发性痛风和因其他合并症住院而未发作关节痛）患者的一般临床资料和实验室资料，根据血肌酐动态变化分成AKI和非AKI两组，记录两组患者的人口统计学资料以及相关实验室指标。

1.2 急性肾损伤（AKI）的定义

改善全球肾脏病预后组织，即KDIGO（kidney disease improving global outcomes ）指南对AKI的定义：血肌酐水平在48 h内升高0.3 mg/dL （26.5 μmol/L）；或血肌酐值在7 d内较基线值升高达1.5倍（基线值为已知或假定为发生在之前7 d内的）；或尿量小于 0.5 mL/（kg·h） 持续6 h。取患者院前一次的血肌酐值和住院7 d内查的血肌酐值，符合以上标准认为发生了AKI。

1.3 相关定义

变量包括人口统计学资料（年龄、性别）、合并症（高血压病、糖尿病、中晚期慢性肾脏病、冠心病、肾结石），入院前是否使用NSAIDs，实验室资料（入院血肌酐、血清尿酸、血浆白蛋白浓度、血红蛋白浓度、尿蛋白、α1微球蛋白、尿pH值、尿酸排泄量）。尿蛋白为24 h尿蛋白定量大于200 mg为阳性。α1微球蛋白质量浓度大于12.5 mg/L为阳性。高血压病定义为有高血压病史或正在口服降压药。糖尿病定义为有糖尿病病史或正在使用胰島素或口服降糖药。中晚期慢性肾脏病定义为：慢性肾脏病（CKD）3～5期，即eGFR<60 mL/（min·1.73m2）大于3个月。冠心病定义为既往有心绞痛、心肌梗死发作病史或支架植入术后。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件包进行统计分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用成组t检验。非正态分布计量资料用中位数（1 /4 位数，3 /4 位数）表示，组间比较用Mann-Whitney U 检验。计数资料采用χ2 检验或Fisher确切概率检验。相关关系采用Spearman相关分析； 危险因素分析采用单因素危险度分析对相关因素进行筛选，将有统计学意义的变量纳入多因素回归分析。以P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入院患者的基本情况

入选的97例患者中，其中男性93例（95.9%），女性4例（4.1%） （因女性患者例数过少，不符合统计学要求，故性别不纳入统计分析），年龄19～86岁，（60.6±17.3）岁。合并基础疾病依次为：高血压51例（52.6%），糖尿病15例（15.46%），中晚期慢性肾脏病25例（25.8%），冠心病7例（7%），肾结石20例（20.6%），入院前使用过NSAIDs 33例（44%）。

2.2 两组基本情况分析

97例入选患者中，发生AKI的22例，发生率为29.3%，两组的基本情况详见表1。统计学分析结果表明，与未发生AKI组比较，发生AKI组患者入院时血肌酐水平显著升高（ P < 0.01）、血尿酸升高（P< 0.05）、血红蛋白明显降低（ P< 0.05），组间比较差异均有统计学意义。发生AKI组患者中晚期慢性肾脏病患者比例（P<0.01）、入院前使用NSAIDs患者比例（P<0.05）显著高于未发生AKI组，组间比较差异有统计学意义。见表1。

2.3 相关性分析

相关性分析显示入院时血肌酐水平（r=0.595， P<0.01）、血尿酸水平（r=0.212， P<0.05）、中晚期CKD患者比例（r=0.413， P<0.01）、入院前NSAIDs使用患者比例（r=0.660，P<0.05）与发生AKI呈正相关，血红蛋白水平（r=- 0.230， P<0.05）与发生AKI呈负相关。

2.4 危险因素分析

为明确各因素与发生AKI的关系，将上述单因素分析中显示的可能导致AKI的危险因素纳入多因素回归分析，结果显示高血肌酐水平（OR=1.036，P<0.01）、高尿酸水平（OR=1.002，P<0.01）、合并中晚期CKD（OR=1.354，P<0.01）、服用NSAIDs（OR=1.517，P<0.01）仍是急性痛风性关节炎患者发生AKI的危险因素（表2）。

2.5 AKI患者预后情况

22例AKI患者通过停用NSAIDs、碱化尿液、补液和支持治疗，其中20例患者7～10 d内血肌酐恢复至基础水平，2例患者肾功能未恢复，随访3个月血肌酐降低，但未恢复至基础水平。

3 讨论

本研究中发现急性痛风性关节炎患者发生AKI的比例为29.3%，远远高于社区人群和既往报道的痛风患者发生AKI的比例^[2-5]，这可能与本研究收集的均是病情相对较重的住院患者，普遍年龄大，合并症多，使用NSAIDs比例高等有关，另外使用的AKI的标准不一也是造成差距的其中一个原因。

笔者发现那些基础肾功能低下，血尿酸水平高和病程中使用NSAIDs的急性痛风性关节炎患者更容易发生AKI。既往研究也认为低eGFR和低血容量是发生AKI的最主要的危险因素，Moon等^[3]分析了328例服用NSAID患者发生AKI的相关因素，认为低的基础肾功能是发生AKI的独立危险因素，本研究中基础血肌酐水高、合并存在中晚期慢性肾脏病患者发生AKI的比例明显增高，差异有统计学意义，这同既往的研究和理论相一致。

既往研究也证实急性痛风发作时往往血尿酸水平会降低^[6-7]，但是本研究中仍发现高的血尿酸水平与发生AKI是成正相关的。已有研究证实，血清尿酸水平升高是发生慢性肾脏疾病的独立危险因素^[8-10]，然而，至今关于高尿酸是否是AKI 危险因素的观点不一。仁济医院车妙琳等^[11]通过分析1056 例心脏手术患者术前血清尿酸水平与术后AKI 发生的关系，认为高尿酸血症可能是心脏手术后发生AKI 的独立危险因素。动物研究提示血尿酸可能参与了肾血管收缩、内皮功能异常、炎症反应、氧化应激等一系列AKI 的发病过程^[12]。研究证实，高尿酸血症通过氧化应激与肾素-血管紧张素系统的激活导致肾血管收缩、血管内皮功能不良，可能对血流动力的稳定具有潜在的负面效应^[13]。尿酸通过抑制内皮细胞增殖，诱导前炎症反应，从而影响肾脏的自我调节^[12]。在顺铂所致急性肾衰竭的动物模型中还发现高尿酸可以导致肾内炎症加重，进一步加重肾脏损伤，而降低尿酸的治疗可能可以逆转这种损伤^[14]。

NSAIDs诱发AKI的机制主要包括直接和间接的肾毒性，前者主要是发生急性间质性肾炎，后者是通过抑制了前列腺素（PG）。直接的肾毒性往往由免疫损伤发展而来，发生率低，而间接的PG抑制是普遍存在的^[15-16]。NSAIDs的共同作用机制是干扰花生四烯酸代谢，抑制环氧合酶，导致PG合成障碍。在健康人中，肾PG发挥的作用较少，一旦因任何原因使肾灌注减少时，肾内产生的PG在代偿减少的肾灌注方面就会发挥重要作用，以调节减少的总的肾功能。PG对肾脏的作用包括：①维持肾内环境稳定和水及电解质平衡；②控制肾素释放，肾素的主要功能为调节醛固酮产生、钾排泄、血压和肾灌注；③扩张肾血管，一旦需要时，随即增加肾血流量和肾小球滤过率。 当各种原因导致肾脏灌注减少，而PG合成受到抑制時，PG对肾血流量的调节作用下降，从而导致肾小球滤过率下降而引起血肌酐、尿素氮升高^[17]。所幸的是虽然有6%的AKI所致的肾功能下降发展至需要肾脏替代治疗的程度^[18]，但大多数NSAIDs诱发的AKI往往是可逆的，一般在停用NSAIDs 1周左右的时间内可以逆转^[16]。

既往研究发现，血浆白蛋白对肾脏具有保护作用，可以结合肾毒性药物，促进肾小管细胞修复或激活细胞信号传递等^[19-21]，但在本研究中两组未发现存在血浆白蛋白的差异，考虑可能与本研究的样本量偏小有关。而血红蛋白在两组中显示了明显的差异，单因素分析中也显示了血红蛋白水平与AKI的发生存在负相关性，这与Walsh等^[22]在研究围手术期及术后血红蛋白水平与发生AKI的关系中发现低的血红蛋白浓度更容易发生AKI的研究结果是相一致的，但在本研究回归分析中未显示是独立危险因素。

另外，既往基于社区人群的研究中发现发生AKI的患者以高龄及男性患者多见^[2]，但在本研究中年龄上两组患者差异无统计学意义；而性别方面，因女性患者例数过少，不符合统计学要求而未做进一步比较。

本研究也存在一些不足之处：（1）本研究是一个回顾性分析，不可避免的是数据和信息不完备；（2）病例数对于确定所有可能存在的危险因素不够充足，因为数据缺乏，很多受试者未被纳入研究；（3）无客观的生物标记物来说明发生AKI可能的机制。今后需要更大样本的随机对照研究进一步验证本研究的结论，并通过可监测的某些生物标记物来筛查可能发生AKI的高危人群。

综上所述，高血尿酸水平、基础肾功能低下和使用NSAIDs是急性痛风性关节炎发生AKI的高危因素，若及时发现则对症治疗预后大多良好。提示对原发性痛风患者急性关节炎发作时，应首先了解患者基础肾脏状况，避免盲目使用NSAIDs。但对于急性痛风性关节炎可能导致AKI的其他危险因素尚需进一步发现和证实。

参考文献

[1] Wallace KL， Riedel AA， Joseph-Ridge N， et al. Increasing prevalence of gout and hyperuricemia over 10 years among older adults in a managed care population[J]. J Rheumatol， 2004，31（8）：1582-1587.

[2] Hsu CY， McCulloch CE， Fan D， et al.Community-based incidence of acute renal failure[J]. Kidney Int， 2007，72（2）： 208-212.

[3] Moon KW， Kim J， Kim JH，et al.Risk factors for acute kidney injury by non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with hyperuricaemia[J]. Rheumatology， 2011，50（12）：2278-2282.

[4] Winkelmayer WC， Waikar SS， Mogun H， et al. Nonselective and cyclooxygenase-2-selective NSAIDs and acute kidney injury[J]. Am J Med， 2008，121（12）：1092-1098.

[5] Schneider V， Levesque LE， Zhang B， et al. Association of selective and conventional nonsteroidal anti-inflammatory drugs with acute renal failure： a population-based， nested case-control analysis[J]. Am J Epidemiol，2006，164（9）：881-889.

[6] Kang EH， Lee EY， Lee YJ， et al. Clinical features and risk factors of postsurgical gout[J]. Ann Rheum Dis， 2008，67（9）： 1271-1275.

[7] Vandenberg MK， Moxley G， Breitbach SA， et al. Gout attacks in chronic alcoholics occur at lower serum urate levels than in nonalcoholics[J]. J Rheumatol， 1994，21（4）：700-704.

[8] Obermayr RP，Temml C，Gutjahr G，et al.Elevated uric acid increases the risk for kidney disease[J].J Am Soc Nephrol，2008，19（12）： 2407-2413

[9] Cain L，Shankar A，Ducatman AM，et al.The relationship between serum uric acid and chronic kidney disease among Appalachian adults[J].Nephrol Dial Transplant，2010，25（11）： 3593-3599.

[10]Weine DE，Tighiouart H，Elsayed EF，et al. Uric acid and incident kidney disease in the community[J]. J Am Soc Nephrol，2008，19（6）：1204-1211.

[11] 車妙琳，刘上，郦忆，等.血清尿酸水平与心脏手术后急性肾损伤的关系研究[J].上海交通大学学报：医学版，2012， 32（3）：312-316.

[12] Ejaz AA，Mu W，Kang DH，et al. Could uric acid have a role in acute renal failure？[J].Clin J Am Soc Nephrol，2007，2（1） ： 16-21.

[13] Sánchez-Lozada LG，Tapia E，Santamaría J，et al. Mild hyperuricemia induces vasoconstriction and maintains glomerular hypertension in normal and remnant kidney rats[J].Kidney Int，2005，67（1） ： 237-247.

[14] Roncal CA，Mu W，Croker B，et al. Effect of elevated serum uric acid on cisplatin-induced acute renal failure[J].Am J Physiol Renal Physiol，2007，292（1） ： F116-122.

[15] Bennett WM， Henrich WL， Stoff JS. The renal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs： summary and recommendations[J].Am J Kidney Dis， 1996，28（1）：S56-S62.

[16] Whelton A. Nephrotoxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs： physiologic foundations and clinical implications[J]. Am J Med， 1999，106（5B）：13S-24S.

[17] 施桂英.非甾体抗炎药的肾毒性[J]. 药物不良反应杂志，2004，4：240-243.

[18] Uchino S. The epidemiology of acute renal failure in the world[J]. Curr Opin Crit Care， 2006，12（6）：538-543.

[19] Contreras AM， Ramirez M， Cueva L， et al. Low serum albumin and the increased risk of amikacin nephrotoxicity[J]. Rev Invest Clin， 1994，46（1）：37-43.

[20] Iglesias J， Abernethy VE， Wang Z， et al. Albumin is a major serum survival factor for renal tubular cells and macrophages through scavenging of ROS[J]. Am J Physiol，1999，277（7）：711-722.

[21] Lee YJ， Han HJ. Albumin-stimulated DNA synthesis is mediated by Ca2+/PKC as well as EGF receptor-dependent p44/42 MAPK and NF-kappaB signal pathways in renal proximal tubule cells[J]. Am J Physiol Renal Physiol，2008，294（3）：F534-541.

[22] Walsh M， Garg AX， Devereaux PJ， et al. The association between perioperative hemoglobin and acute kidney injury in patients having noncardiac surgery[J]. Anesth Analg，2013，117（4）：924-931.

（收稿日期：2014-06-27）

（本文编辑：沈惠云）

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