埃索美拉唑镁肠溶片四联疗法根除幽门螺杆菌感染的效果分析

刘文生+薛美

【摘要】 目的：探讨埃索美拉唑镁肠溶片、阿莫西林、克拉霉素、胶体果胶铋四联疗法根除幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， H.pylori）的疗效和安全性。方法：178例H.pylori阳性患者随机数字表法分成两组：观察组予以埃索美拉唑镁肠溶片40 mg，阿莫西林1000 mg，克拉霉素500 mg，胶体果胶铋220 mg，2次/d，连续应用14 d；对照组予以奥美拉唑20 mg，左氧氟沙星片500 mg，甲硝唑400 mg，2次/d，连续应用7 d。两组总观察周期为6周，结束后两组患者均采用可对胃内幽门螺杆菌感染做半定量评估的13C-尿素呼气试验检测Hp，记录Hp根除率及药物不良反应，消化性溃疡患者复查胃镜确定溃疡愈合情况，比较分析两组患者的临床疗效及安全性。结果：观察组Hp根除率、不良反应发生率分别为根除率92.13%（82/89）、10.11%（9/89），对照组Hp根除率、不良反应发生率分别为77.5%（69/89）、20.22%（18/89），观察组Hp根除率高于对照组、不良反应发生率低于对照组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。观察组症状缓解的总有效率、溃疡愈合率分别为89.88%（80/89）、96.67%（58/60），对照组分别为88.76%（79/89）、96.61%（57/59），两组比较差异无统计学意义。结论：以埃索美拉唑，胶体果胶铋为核心的标准四联疗法根除H.pylori的方案与三联方案相比根除率高，不良反应少，值得推广。

【关键词】 幽门螺杆菌； 埃索美拉唑镁肠溶片； 阿莫西林； 克拉霉素分散片； 胶体果胶铋； 甲硝唑； 左氧氟沙星片

Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets Quadruple Therapy for Eradicating Helicobacter Pylori Infection Effect Analysis/LIU Wen-sheng， XUE Mei.//Medical Innovation of China，2014，11（28）：126-129

【Abstract】 Objective： To investigate the Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets， amoxicillin， clarithromycin， colloidal bismuth pectin quadruple therapy for eradicating Helicobacter pylori （Helicobacter pylori， H.pylori） of the efficacy and safety.Method： 178 H.pylori positive patients were randomly divided into two groups： the observation group was given Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets 40 mg， amoxicillin 1000 mg 500 mg， clarithromycin， colloidal bismuth pectin 220 mg， 2 times/day， 14 days of continuous application； the control group was treated with omeprazole 20 mg， Levofloxacin Tablets 500 mg， metronidazole 400 mg， 2 times/d， application consecutive 7 days. Two sets of the total observation period was 6 weeks， after the end of the two groups could be adopted to do 13C- urea breath test for the detection of Hp semi quantitative assessment of Helicobacter pylori gastric infection， recording the Hp eradication rate and adverse reactions of drugs in patients with peptic ulcer， gastroscopy check to determine ulcer healing， comparative analysis of the clinical efficacy and safety of two groups of patients. Result： Observation group Hp eradicate rate， incidence of adverse reactions， respectively eradication rate was 92.13% （82/89）， 10.11% （9/89）， control group Hp eradicate rate， incidence of adverse reactions was 77.5% （69/89）， 20.22% （18/89）， the observation group Hp eradicate rate was higher than the control group， the incidence of adverse reaction was less than the control group. Differences between the two groups were significant （P<0.05）. Observation group the total effective rate of symptoms， ulcer healing rate was 89.88% （80/89）， 96.67% （58/60）； the control group total effective rate of symptoms， ulcers healing rate was 88.76% （79/89）， 96.61% （57/59）. There was no statistically significant difference between the two groups. Conclusion： In esso beauty pull azole， colloidal bismuth pectin as the core of standard quadruple therapy to eradicate H.p ylori compared to the plan and the joint eradication rate is high， less adverse reaction， is worth promoting significance.endprint

【Key words】 Helicobacter pylori； Esomeprazole Magnesium Enteric-coated Tablets； Amoxicillin； Clarithromycin tablets； Colloid pectic bismuth； Metronidazole； Levofloxacin tablets

First-authors address： Hospital of Wuyang Mining Company， Wugang 462500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.28.043

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， H.pylori）感染不仅与胃癌、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma， MALT）、慢性胃炎等疾病的发生和发展密切相关，而且还涉及到胃肠道外多系统多学科疾病[1]。H.pylori感染的治疗一直是胃肠病医师最关注和最热门的研究课题。舞阳矿业公司职工医院消化内科在2012年1-12月应用以埃索美拉唑，胶体果胶铋为核心的标准四联2周疗法根除H.pylori，疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 患者178例随机数字表法分成两组，观察组89例，男47例，女42例，年龄18～72岁，平均（52.0±7.2）岁，其中十二指肠溃疡48例，胃溃疡12例，病程6个月～5年；溃疡面积（0.5～1.5）cm×（0.8～2.5）cm。对照组89例，男48例，女41例，年龄16～75岁，平均（53.0±6.8）岁，其中十二指肠溃疡49例，胃溃疡10例，病程5个月～6年；溃疡面积（0.5～1.6）cm×（1.0～2.6）cm。两组患者溃疡面积、病情严重程度、性别、年龄等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入排除标准 入选标准：（1）电子胃镜及组织病理检查确诊为消化性溃疡（peptic ulcer，PU）或者既往有消化性溃疡病史H.pylori未根除治疗者；（2）慢性非萎缩性胃炎伴糜烂、萎缩性胃炎伴糜烂，既往未接受过抗幽门螺杆菌根除治疗H.pylori阳性者；（3）年龄18～75岁；（4）疗程开始前2周内未应用过含铋制剂，质子泵抑制剂、未接受任何一种抗菌药物治疗。排除标准：（1）重要脏器心、肺、肝、肾功能不全者；（2）哺乳期及怀孕的妇女、酗酒及滥用药物者；（3）有对本研究所有应用的相关药物有过敏史或过敏体质患者[2]。全部患者同意参与此项研究并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 观察组：埃索美拉唑镁肠溶片（耐信，阿斯利康制药有限公司，批准文号：H20046380）40 mg，阿莫西林胶囊（阿莫仙，香港联邦制药厂有限公司，批准文号：HC20090039）1000 mg，克拉霉素分散片（锋锐，扬子江药业集团有限公司，批准文号：H19990376）500 mg，胶体果胶铋（西云鹏制药有限公司，批准文号：H20059949）220 mg，2次/d，连续应用14 d。对照组：奥美拉唑肠溶片（洛赛克，阿斯利康制药有限公司，批准文号：H20030412）20 mg，甲硝唑（武汉武药制药有限公司，批准文号：H42021744）400 m，左氧氟沙星片（可乐必妥，第一三共制药（北京）有限公司，批准文号：H20040091）500 mg，2次/d，连续应用7 d。消化性溃疡病患者均继续应用质子泵抑制剂直至6周观察周期结束，复查13C-UBT及电子胃镜。观察治疗前、后腹痛、烧心、反酸等症状的改变及出现的所有药物不良反应；统计H.pylori根除率、溃疡愈合、症状缓解率及不良反应发生率，比较分析两组的疗效及安全性。

1.4 疗效评定标准 H.pylori的检测及根除停药4周后检测13C-尿素呼气试验，13C-UBT值≤4为H.pylori根除。溃疡愈合标准：治愈，内镜下观察与治疗前相比溃疡面消失，瘢痕形成；好转，溃疡变浅，面缩缩小50%以上；未愈，溃疡面积缩小不足50%。（治愈+好转）/所在组溃疡病例数×100%=溃疡愈合率。治疗前、过程中及治疗后记录患者的腹痛症状的程度及转变情况。症状程度分为0级：无腹痛；Ⅰ级：有轻微腹痛，不影响工作或不需要药物治疗；Ⅱ级：明显疼痛，已经正常工作或需要药物止痛；Ⅲ级：疼痛严重，不能从事正常活动，药物不能缓解。治疗后胃肠道症状0～Ⅰ级者为有效，程度减轻1级以上即为症状显效，完全无变化为无效。（有效+显效）/组例数×100%=总有效率。统计治疗过程中所有应用药物的不良反应发生率，记录处理措施，症状严重者终止治疗，退出实验。

1.5 统计学处理 使用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计数资料用 字2检验，计量资料用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组Hp根除率、消化性溃疡愈合率、症状缓解率比较 观察组Hp根除率92.13%（82/89），对照组Hp根除率77.5%（69/89），两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组消化性溃疡愈合率、症状缓解率比较，差异无统计学意义。见表1和表2。

表1 两组病例中的消化性溃疡愈合率比较

组别 治愈

（例） 好转

（例） 未愈

（例） 溃疡愈合率

（%）

观察组（n=60） 42 16 2 96.67

对照组（n=59） 40 17 2 96.61

表2 两组患者症状缓解率比较

组别 有效

（例） 显效

（例） 无效endprint

（例） 总有效率

（%）

观察组（n=89） 62 18 9 89.88

对照组（n=89） 60 19 10 88.76

2.2 不良反应 观察组出现轻度恶心呕吐等胃肠道反应，食欲减退共9例，不良反应发生率为10.11%；对照组出现胃肠道反应，纳差口苦，轻度皮疹共18例，不良反应发生率为20.22%（18/89）。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。上述患者症状对症治疗后症状消失，不影响临床研究。

3 讨论

1983年澳大利亚学者Marshall和Warren首先从人胃黏膜中分离培养出幽门螺杆菌，他们用充分的资料证明H.pylori是慢性活动性胃炎，消化性溃疡的主要病因，因此赢得了2005年诺贝尔生理学及医学奖。此后20多年，世界各地医学科研机构大量的研究结果进一步证明了幽门螺杆菌对慢性胃炎和消化性溃疡的致病性，更为重要的是H.pylori与胃腺癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma， MALT）的发病也密切相关，为进一步防治胃癌的发生发展提供了有效途径。幽门螺杆菌根除治疗可降低胃癌高危人群患癌风险[3]。

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori， H.pylori）是定植于胃黏膜上皮的一种微需氧革兰阴性菌。幽门螺杆菌感染在不同国家，同一国家不同地区和不同的年龄阶段人群中有很大差异，流行病学调查表明，中国自然人群幽门螺杆菌的感染率约54.76%，血清学阳性范围40%～90%，平均59%，现症感染率范围42%～64%，平均55%[4]。但是感染后的结局与其他细菌感染大相径庭，仅有少数发展为消化性溃疡，极少数发展为胃腺癌或者MALT淋巴瘤。因为用于根除H.pylori治疗的药物会有不良反应发生，滥用抗生素可能引起细菌耐药以及经济-效益比率，根除幽门螺杆菌应首先要确定适应证。近20年来国内外都不断根据最新的研究成果更新共识意见。

由于大多数抗生素在胃内低Hp值环境中活性减低和不能穿透黏液层直接杀灭细菌，因此幽门螺杆菌不易根除。迄今为止尚无单一药物能够有效根除幽门螺杆菌。一个理想的治疗方案应该满足以下条件：（1）根除率≥90%；（2）病变愈合迅速，症状消失快；（3）患者依从性好；（4）不产生耐药性；（5）疗程短，治疗简单；（6）价格便宜，药品易得到。目前国内外任何一个治疗方案都很难达到上述标准。临床上即使选用最有效的治疗方案也会有10%～20%的失败率[5]。幽门螺杆菌根除失败原因很多，包括细菌耐药性，不同基因型菌株的混合感染，不同菌株的毒力因子不同；患者的年龄、性别、基因型、免疫状态以及对治疗的依从性；不规范治疗或者没有严格遵循临床指南选择根除病例适应证。其中导致根除失败最重要的原因是细菌对抗菌药物耐药。流行病学调查表明，推荐的用于根除治疗的6种抗菌药物中，甲硝唑耐药率达到60%～70%，克拉霉素达到20%～38%，左氧氟沙星达到30%～38%，耐药显著影响根除率；阿莫西林、吠喃唑酮和四环素的耐药率仍很低（1%～5%）[6]。因此，选用正确的治疗方案、提高H.pylori首次根除率需引起充分重视。

质子泵抑制剂（PPI）在H.pylori根除方案中的主要作用是干扰H.pylori的生存环境、通过多种途径增加其他联合使用药物的活性，具体包括：（1）减少抗生素类药物在胃酸中的降解；（2）减慢胃排空、减少胃液量，增加药物浓度；（3）促进抗生素类药物向黏液层的转移。在制定H.pylori根除方案时，除使用高效抗生素外，选择具有强效抑酸作用的PPI将有利于提高H.pylori根除率，并且能够在后续的持续治疗中提高消化性溃疡的愈合率。因此根除H.pylor的方案中PPI的选择上尽可能选择作用稳定，疗效高，受CYP2C19基因多态性影响小的药物[7]。

本研究选用埃索美拉唑肠溶片联合阿莫西林、克拉霉素分散片、胶体果胶铋四联方案，观察组HP根除率92.13%，不良反应发生率为10.11%；对照组H.pylori根除率77.5%，不良反应发生率为20.22%（18/89）。埃索美拉唑镁肠溶片是奥美拉唑的左旋光学异构体，大部分经CYP3A4途径代谢，少部分经CYP2C19途径代谢，在血浆中浓度高，抑制胃酸分泌的时间长，药物个体差异减少[8]。以埃索美拉唑为基础的H.pylori根除方案具有临床优势，服药后胃内pH>4的时间是衡量PPI抑酸效果的重要指标。一项研究发现，服用埃索美拉唑40 mg进行治疗的患者胃内pH>4时间较其他PPI均显著延长[9]。

幽门螺杆菌细菌可以迅速检测到损伤部位，同时定位它。在几分钟之内，累积的细菌可以干扰组织损伤的修复——这些结果是最早期显示幽门螺杆菌引起疾病的迹象。幽门螺杆菌优先在损伤的溃疡部位定植胃部组织，同时干扰损伤组织的愈合。胶体果胶铋为胃肠黏膜隔离剂，在酸性胃液中形成稳定的胶体，对溃疡面有保护作用，促进溃疡愈合和炎症消失，有利于根除幽门螺旋杆菌[10]。

一个入选35项随机临床研究、5998例患者的荟萃分析旨在比较不同PPI对H.pylori根除率的影响，其中埃索美拉唑与其他PPI比较的随机对照临床研究共12项。研究结果显示，以埃索美拉唑为基础的Hp根除方案显著优于以其他PPI为基础的治疗方案[11]。

本方案具有H.pylori根除率高、依从性好，不良反应少等特点，符合中国2012年4月26日在江西井冈山提出《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中推荐的方案。

为避免根除治疗失败，应该严格掌握幽门螺杆菌根除的适应证，选用正规、有效的治疗方案，联合用药，避免单一抗生素。加强各级医师对幽门螺杆菌治疗知识的普及和更新，告知患者治疗的重要性，选择副作用小的药物，降低治疗费用，均有利于提高患者的依从性。endprint

幽门螺杆菌感染根除治疗导致胃萎缩显著下降，但以增加食管炎为代价。能否降低胃癌发病率和死亡率的最终益处需要通过进一步长期随访来确认[12]。

参考文献

[1]莫剑忠，姜石湖，肖树东.胃肿瘤[M]//姜绍基胃肠病学.第2版.上海：上海科学技术出版，2014：493-498

[2]章金艳，刘明，栗华，等.含铋剂四联疗法作为一线方案根除幽门螺杆菌的临床研究[J].海南医学，2012，23（12）：12-14.

[3] Ford A C， Forman D， Hunt R H， et al. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals： systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. British Medical Journal，2014，20（1）：348：3174.

[4]张万岱，胡伏莲，萧树东，等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J].现代消化及介入诊疗，2010，15（5）：265-270.

[5]林三仁，钱家鸣，周丽雅，等.消化内镜的临床应用[M]//消化内科学高级教程.北京：人民卫生出版社，2013：184-185.

[6]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌科研协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中华内科杂志，2012，51（10）：832-837.

[7]张晓岚，吕晓敏.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告解读[J].临床荟萃，2013，27（23）：2025-2027.

[8]陈龙，陈福敏，杜宗汉，等.埃索美拉唑联合莫沙必利、铝碳酸镁治疗难治性胃食管反流病的临床观察[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013，22（1）：57-59.

[9] Miner P Jr， Katz P O， Chen Y， et al. Gastric acid control with esomeprazole， lansoprazole， omeprazole， pantoprazole， and rabeprazole： a five-way crossover study[J]. Am J Gastroenterol，2003，98（12）：2616-2620.

[10]宋慧东，舒建昌.雷贝拉唑四联疗法根除幽门螺杆菌感染疗效观察[J].南方医科大学学报，2009，29（7）：1501-1502.

[11] McNicholl A G， Linares P M， Nyssen O P， et al. Meta-analysis： esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection[J]. Aliment Pharmacol Ther，2012，36（5）：414-425.

[12] Lee Y C， Chen T H， Chiu H M， et al. The benefit of mass eradication of Helicobacter pylori infection： a community-based study of gastric cancer prevention[J]. Gut，2013，62（5）：676-82.

（收稿日期：2014-05-26） （本文编辑：王宇）endprint

幽门螺杆菌感染根除治疗导致胃萎缩显著下降，但以增加食管炎为代价。能否降低胃癌发病率和死亡率的最终益处需要通过进一步长期随访来确认[12]。

参考文献

[1]莫剑忠，姜石湖，肖树东.胃肿瘤[M]//姜绍基胃肠病学.第2版.上海：上海科学技术出版，2014：493-498

[2]章金艳，刘明，栗华，等.含铋剂四联疗法作为一线方案根除幽门螺杆菌的临床研究[J].海南医学，2012，23（12）：12-14.

[3] Ford A C， Forman D， Hunt R H， et al. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals： systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. British Medical Journal，2014，20（1）：348：3174.

[4]张万岱，胡伏莲，萧树东，等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J].现代消化及介入诊疗，2010，15（5）：265-270.

[5]林三仁，钱家鸣，周丽雅，等.消化内镜的临床应用[M]//消化内科学高级教程.北京：人民卫生出版社，2013：184-185.

[6]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌科研协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中华内科杂志，2012，51（10）：832-837.

[7]张晓岚，吕晓敏.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告解读[J].临床荟萃，2013，27（23）：2025-2027.

[8]陈龙，陈福敏，杜宗汉，等.埃索美拉唑联合莫沙必利、铝碳酸镁治疗难治性胃食管反流病的临床观察[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013，22（1）：57-59.

[9] Miner P Jr， Katz P O， Chen Y， et al. Gastric acid control with esomeprazole， lansoprazole， omeprazole， pantoprazole， and rabeprazole： a five-way crossover study[J]. Am J Gastroenterol，2003，98（12）：2616-2620.

[10]宋慧东，舒建昌.雷贝拉唑四联疗法根除幽门螺杆菌感染疗效观察[J].南方医科大学学报，2009，29（7）：1501-1502.

[11] McNicholl A G， Linares P M， Nyssen O P， et al. Meta-analysis： esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection[J]. Aliment Pharmacol Ther，2012，36（5）：414-425.

[12] Lee Y C， Chen T H， Chiu H M， et al. The benefit of mass eradication of Helicobacter pylori infection： a community-based study of gastric cancer prevention[J]. Gut，2013，62（5）：676-82.

（收稿日期：2014-05-26） （本文编辑：王宇）endprint

幽门螺杆菌感染根除治疗导致胃萎缩显著下降，但以增加食管炎为代价。能否降低胃癌发病率和死亡率的最终益处需要通过进一步长期随访来确认[12]。

参考文献

[1]莫剑忠，姜石湖，肖树东.胃肿瘤[M]//姜绍基胃肠病学.第2版.上海：上海科学技术出版，2014：493-498

[2]章金艳，刘明，栗华，等.含铋剂四联疗法作为一线方案根除幽门螺杆菌的临床研究[J].海南医学，2012，23（12）：12-14.

[3] Ford A C， Forman D， Hunt R H， et al. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals： systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials[J]. British Medical Journal，2014，20（1）：348：3174.

[4]张万岱，胡伏莲，萧树东，等.中国自然人群幽门螺杆菌感染的流行病学调查[J].现代消化及介入诊疗，2010，15（5）：265-270.

[5]林三仁，钱家鸣，周丽雅，等.消化内镜的临床应用[M]//消化内科学高级教程.北京：人民卫生出版社，2013：184-185.

[6]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌科研协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中华内科杂志，2012，51（10）：832-837.

[7]张晓岚，吕晓敏.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告解读[J].临床荟萃，2013，27（23）：2025-2027.

[8]陈龙，陈福敏，杜宗汉，等.埃索美拉唑联合莫沙必利、铝碳酸镁治疗难治性胃食管反流病的临床观察[J].胃肠病学和肝病学杂志，2013，22（1）：57-59.

[9] Miner P Jr， Katz P O， Chen Y， et al. Gastric acid control with esomeprazole， lansoprazole， omeprazole， pantoprazole， and rabeprazole： a five-way crossover study[J]. Am J Gastroenterol，2003，98（12）：2616-2620.

[10]宋慧东，舒建昌.雷贝拉唑四联疗法根除幽门螺杆菌感染疗效观察[J].南方医科大学学报，2009，29（7）：1501-1502.

[11] McNicholl A G， Linares P M， Nyssen O P， et al. Meta-analysis： esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection[J]. Aliment Pharmacol Ther，2012，36（5）：414-425.

[12] Lee Y C， Chen T H， Chiu H M， et al. The benefit of mass eradication of Helicobacter pylori infection： a community-based study of gastric cancer prevention[J]. Gut，2013，62（5）：676-82.

（收稿日期：2014-05-26） （本文编辑：王宇）endprint