不同第二代抗精神病药对精神分裂症骨密度影响的2年随访研究

于凤玲 梁 英 刘红燕 黄娟娟 黄燕贞

1.北京市海淀区精神卫生防治院，北京 100194；2.北京大学第六医院 北京大学精神卫生研究所 国家卫计委精神卫生学重点实验室（北京大学），北京 100191

近年来人们越来越关注抗精神病药治疗带来的的安全性问题。研究表明，长期服用抗精神病药物可以使精神分裂症罹患骨质疏松的风险明显增加，股骨颈骨折风险增加两倍以上，严重威胁患者的健康和生命安全[1-2]。动物实验和临床试验均提示[3-4]，抗精神病药物引起的高泌乳素血症可能与骨质疏松有关。

目前临床上经常使用的第二代抗精神病药中，大部分对泌乳素的影响较小，被称为“泌乳素抑制”药物，而利培酮或氨璜必利对泌乳素的影响则非常突出，称为“泌乳素升高”药物。本研究对长期单一使用“泌乳素抑制药物”或“泌乳素升高药物”的精神分裂症患者进行为期2年的随访研究，探索长期使用不同第二代抗精神病药对骨密度的影响，以期为使用抗精神病药物的精神分裂症患者骨质疏松的干预提供依据，减少骨折的发生率，提高患者的生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年1月～2011年12月北京市海淀区精神卫生防治院收治的长期住院的慢性精神分裂症患者。入组标准：①符合国际精神与行为障碍分类诊断标准（ICD-10）中的精神分裂症诊断标准[5]；②男性或绝经后女性，绝经期定义为月经连续停闭≥12个月[6]；③病程10年以上；④目前单一使用一种第二代抗精神病药物治疗；⑤随访前获得患者或法定监护人的知情同意。排除标准：①患者正在使用任何可能影响骨密度的药物，比如甲状腺素、锂盐、抗惊厥剂等；②患有任何可能引起骨密度下降的疾病，如甲亢、库欣综合征等；③正在使用可能影响泌乳素的药物，如甲状腺素；④患有其他精神或神经系统疾病；⑤进食障碍、酒精滥用或依赖；⑥长期卧床或乘坐轮椅。

本研究共筛查159例受试者，筛选合格入组50例，其中使用利培酮28例，奥氮平12例，喹硫平10例，将使用利培酮患者作为泌乳素升高药物组，将使用奥氮平和喹硫平的患者作为泌乳素抑制药物组。两组在年龄、种族、病程、体重指数、血钙、抗精神病药等效氯丙嗪治疗当量方面比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 入选患者一般资料及基线时疾病特征比较

1.2 方法

1.2.1 自制病例调查表 ①一般人口学资料：包括年龄、性别、吸烟饮酒史、身高、体重、饮食习惯、锻炼等；②疾病相关资料：包括病程、诊断、治疗过程、目前用药清单、血钙水平、骨密度水平。

1.2.2 骨密度测查 通过SPA-4系列骨矿分析仪，测量右前臂桡骨中下1/3交界处骨密度（bone mineral density，BMD）。测量前执行质量保证测试（QA），重复测量误差＜1%。扫描图像以骨面密度1.001 g/cm2为依据，与成人BMD正常值进行匹配，计算T分值。根据根据中国老年学会骨质疏松委员会制订的诊断标准[7]，以相对于我国常模同一性别的骨密度平均值（T分值）为判断标准，并以T分值＜-2.5 SD为骨质疏松，-2.5 SD＜T分值＜-1 SD为骨密度下降，-1.0 SD＜T分值＜1.0 SD为骨密度正常。

1.3 统计方法

采用统计软件SPSS 17.0对数据进行分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组骨密度的T分值变化情况

治疗1年末，泌乳素升高药物组和泌乳素抑制药物组的精神分裂症患者T分值分别下降（-0.35±0.76）和（0.8±1.27），差异无有统计学意义（P=0.142）。至治疗2年末，两组患者的骨密度T分值进一步分别下降为（-0.95±0.88）和（-0.27±1.47），两组差异有统计学意义（P=0.048）。 见表 2。

表2 两组骨密度的T分值变化情况（±s）

表2 两组骨密度的T分值变化情况（±s）

组别 例数 1年末 2年末泌乳素升高药物组泌乳素抑制药物组28 22-0.35±0.76 0.80±1.27-0.95±0.88-0.27±1.47 t值 P值1.49 0.142 2.03 0.048

2.2 两组骨密度流失情况

治疗1年末，泌乳素升高药物组和泌乳素抑制药物组的精神分裂症患者骨密度流失的比例分别为71.4%和54.5%，差异无统计学意义（P=0.217）。至治疗2年末，两组患者骨密度流失的比例分别为85.7%和59.1%，差异有统计学意义（P=0.033）。见表3。

表3 两组骨密度流失情况[n（%）]

2.3 随访期间两组骨密度下降或骨质疏松的变化

治疗2年末，泌乳素升高药物组的精神分裂症患者骨密度下降或骨质疏松的比例由基线时的35.7%增加到75.0%，而泌乳素抑制药物组的患者则有54.5%增加至59.1%。表4。

表4 两组骨密度下降或骨质疏松的比例[n（%）]

2.4 随访期间两组发生骨折情况

泌乳素升高药物组的患者在随访第1年和第2年各有1例患者发生股骨颈骨折，而泌乳素抑制药物组患者随访期间未发现骨折病例。

3 讨论

本研究对长期服用“泌乳素升高药物”或“泌乳素抑制药物”的精神分裂症患者的骨密度情况进行为期2年的随访，以观察长期服用不同抗精神病药对骨密度影响情况。

本研究显示，相对于“泌乳素抑制药物”，长期服用“泌乳素升高药物”的精神分裂症患者骨密度流失更快，骨密度下降更严重。近年来，我国也有学者开始关注精神分裂症患者的骨质疏松现象，侯敏等[7]对163例住院精神分裂症在住院1年时采用DEXA测查了腰椎（L1～L4）骨密度，与90例健康体检者进行了比较，发现精神分裂症的腰椎骨密度显著低于健康对照。之前本研究组的前期研究[8]也证实抗精神病药引起的高泌乳素血症与骨密度下降有关。然而，长期服用不同抗精神病药对骨密度影响研究在国内尚属首次报道。相关报道国外亦罕有类似报道，仅有一项研究关于抗精神病药对骨密度影响进行纵向随访研究[9]，本研究结果与国外研究一致。

抗精神病药引起的高泌乳素血症及其下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用可能是精神分裂症患者骨密度下降的原因。这种假说在对伴有高泌乳素血症的泌乳素瘤患者的观察中已经得到临床重复验证。骨密度下降发生在泌乳素升高并停经的女性中，而在泌乳素升高并且月经正常的女性中并未发生[10-12]。另外一些研究发现，高泌乳素血症并且停经的女性中，骨密度下降与雌激素水平相关，而与泌乳素水平无关，并且与停经时间相关[13]。综上，高泌乳素血症与骨质疏松的关联很可能是由于泌乳素持续升高所继发的雌激素水平下降所导致的。另外，高泌乳素血症也可能通过其他机制来降低骨密度，包括雄激素水平的改变[10-12]，以及泌乳素对成骨细胞的直接抑制作用[14]。在动物实验中，目前也已经证实抗精神病药物引起的持续高泌乳素血症及其下丘脑-垂体-性腺轴的抑制作用会造成骨密度下降[3]。

由于精神分裂症患者本身的阴性症状和社会功能下降，患者更容易出现缺少体力活动、日光照射减少、营养缺乏致钙摄入不足以及维生素D缺乏等[15-16]。另外，精神分裂症患者合并烟草和酒精滥用的高发生率也会增加发生骨质疏松的风险[17]。所以，这部分人群的骨质疏松情况值得高度关注。在这种情况下，使用抗精神病药物对骨密度的影响尤为值得关注。本研究结果证实，长期服用引起高泌乳素血症的抗精神病药物，会造成骨密度流失更加严重，骨质疏松发生率更高，骨折的风险显著增加。

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