9-Boc-1-氧-4,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的合成

2014-10-15 10:15施海风黄龙江
化学与生物工程 2014年7期
关键词:烧瓶氢化乙酸乙酯

施海风,黄龙江

(青岛科技大学化工学院,山东 青岛266042)

二氮杂螺[5,5]十一烷衍生物具有诸如神经激肽拮抗剂[1]、食欲肽受体拮抗剂[2-3]等多方面的生物作用。其中的1-氧-4,9-二氮杂螺[5,5]十一烷类化合物对毒蕈碱M3受体具有拮抗作用[4],近些年在药物化学领域引起了极大关注,由于其母核结构上存在着可以衍生的2个氨基基团,所以以其为母核的化合物库的设计与合成具有重要意义。有关9-Boc-1-氧-4,9-二氮杂螺[5,5]十一烷(化合物Ⅵ)的合成,已有多篇文献报道了一条非常类似的合成路线[5-7](图1)。该路线中化合物Ⅱ的制备需要用到无水DMSO和氢化钠,反应条件较苛刻且DMSO在反应过程中生成的二甲硫醚具有强烈的臭味;由化合物Ⅱ制备化合物Ⅲ时,使用氨的甲醇溶液对环氧乙烷进行开环,需要高温高压,反应过程中氨气易发生泄漏,具有一定的危险性。针对以上不足,作者对其中化合物Ⅲ的合成路线进行了改进(图2)。仍然采用哌啶酮为原料,先和硝基甲烷发生亲核加成反应,再经氢化还原得化合物Ⅲ,化合物Ⅲ与氯乙酰氯反应后环化得化合物Ⅴ,化合物Ⅴ经硼烷还原后得目标产物Ⅵ。改进后的路线反应条件温和、操作方便、收率高且无废物排放,为以其为母核化合物库的设计、合成以及活性研究奠定了基础。

1 实验

1.1 试剂与仪器

N-Boc-4-哌啶酮、硝基甲烷、氯乙酰氯、65%氢化

图1 文献报道的9-Boc-1-氧-4,9-二氮杂螺[5,5]十一烷合成路线Fig.1 The synthetic route of 9-Boc-1-oxo-4,9-diazaspiro[5,5]undecane reported in literatures

图2 改进的化合物Ⅲ合成路线Fig.2 The improved synthetic route of compoundⅢ

钠、硼烷、甲醇钠、醋酸、甲醇、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃(无水THF)、二氯甲烷,除特殊说明外,所用试剂均为化学纯。

YP-3002型电子天平,上海越平科学仪器有限公司;RE-2000型旋转蒸发仪,上海亚荣生化仪器厂;ZF-20C型暗箱式紫外分析仪,上海宝山顾村电光仪器厂;SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵,郑州长城科工贸有限公司;Bruker 500MHz型核磁共振仪,德国布鲁克公司。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅶ的合成

在2L的三口圆底烧瓶中加入100g(0.5mol)NBoc-4-哌啶酮、36.6g(0.6mol)硝基甲烷和1L甲醇,混合均匀后冷却至0℃,缓慢滴加含有32.4g(0.6 mol)甲醇钠的甲醇溶液200mL,维持温度不超过5℃,滴加完毕后,升至室温搅拌过夜。TLC检测原料完全消失,加入57mL(0.6mol)醋酸,旋蒸除去溶剂,加入500mL二氯甲烷和200mL水,分出有机相,水相用二氯甲烷再次萃取(300mL);合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液旋干,得浅黄色固体,用石油醚洗涤后得化合物Ⅶ105g,收率80.5%。

1.2.2 化合物Ⅲ的合成

在1L的圆底烧瓶中加入50g(0.19mol)化合物Ⅶ、5g Pd/C、5mL冰醋酸和400mL甲醇,混合后在常温常压下氢化24h。TLC检测原料完全消失,蒸干溶剂,加入氢氧化钾溶液调节pH值大于12,二氯甲烷萃取(300mL×2);合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干后用石油醚洗涤,得白色固体即化合物Ⅲ39.8g,收率90%。

1.2.3 化合物Ⅴ的合成

在500mL圆底烧瓶中加入30g(0.13mol)化合物Ⅲ、300mL乙酸乙酯、300mL水以及27g(0.2 mol)碳酸钾,搅拌均匀并冷却至0℃,剧烈搅拌下滴加氯乙酰氯12mL(0.15mol),滴加过程中保持温度为0℃,滴加完毕后,在0℃下继续剧烈搅拌0.5h。TLC检测原料完全消失,分出有机相,水相用乙酸乙酯再次萃取;合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂,加入300mL石油醚,析出白色固体即化合物Ⅳ35g,收率87.5%。

在500mL圆底烧瓶中,加入250mL无水THF、7.2g(0.19mol)65%氢化钠,将所得悬浮液加热至回流,并在该回流温度下滴加30g(0.1mol)化合物Ⅳ的THF溶液,滴加完毕后,继续回流30min。TLC检测原料完全消失,冷却至室温,将反应溶液缓慢倒入搅拌的乙酸乙酯和冰水的混合溶液中,分出有机相,水相用乙酸乙酯再次萃取;合并有机相,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸去溶剂,加入乙醚,析出大量固体,得化合物Ⅴ22.5g,收率83.3%。

1.2.4 化合物Ⅵ的合成

在干燥的圆底烧瓶中加入20g(0.074mol)化合物Ⅴ和200mL干燥的THF,冷却至0℃,滴加1mol·L-1硼烷的THF溶液140mL,滴加完毕后,缓慢升温至回流温度下反应12h。TLC检测原料完全消失,将反应液冷却至室温,缓慢滴加甲醇分解过量的硼烷后,在旋转蒸发仪上蒸去溶剂,加入乙醇回流过夜分解所形成的硼烷络合物,再蒸去溶剂,柱层析分离得白色固体即化合物Ⅵ18g,收率95%,总收率50%。

2 结果与讨论

2.1 中间体及目标化合物的表征

化合 物 Ⅶ,1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:4.43(s,2H),3.93(m,2H),3.19(m,2H),1.66(m,2H),1.58(m,2H),1.49(s,9H)。

化合 物 Ⅲ,1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:3.81(s,2H),3.39(m,2H),3.32(m,2H),2.62(s,2H),1.52(m,2H),1.42(s,9H),1.41(m,2H)。

化合 物 Ⅴ,1HNMR(500MHz,DMSO-d6),δ:7.95(s,1H),3.97(s,2H),3.72~3.62(m,2H),3.10(d,2H),3.05~2.93(m,2H),1.77~1.69(m,2H),1.53~1.43(m,2H),1.40(s,9H)。

化合 物 Ⅵ,1HNMR(500MHz,CDCl3),δ:3.72(s,2H),3.68~3.64(m,2H),3.14(t,J=20Hz,2H),2.87~2.81(m,2H),2.68(s,2H),1.97~1.88(m,2H),1.46(s,9H),1.44~1.36(m,2H)。

2.2 化合物Ⅲ合成方法的选择

用Raney镍作还原剂时,反应收率低;采用Pd/C氢化时,操作容易且收率高。因此,最终选择以Pd/C作催化剂,以甲醇和醋酸为混合溶剂进行硝基的氢化还原。

2.3 化合物Ⅴ合成过程中关环条件的选择

由化合物Ⅳ制备化合物Ⅴ的过程中,所涉及的反应是分子内的Williamson醚化反应,反应中可能会有分子间的醚化、酰胺氮上的烷基化等副反应发生。为避免这些副反应的发生,反应物的浓度要尽可能地小,因此操作时采用向悬浮有氢化钠且处于回流温度下的四氢呋喃溶液中滴加化合物Ⅳ的四氢呋喃溶液,这样可很大程度地减少副反应的发生,从而提高环化产率。

3 结论

以N-Boc-4-哌啶酮为原料,经亲核加成、氢化还原、氯乙酰化、环化及还原等反应合成了目标产物9-Boc-1-氧-4,9-二氮杂螺[5,5]十一烷,并对其中影响收率的关键步骤进行了优化,优化后的合成路线反应条件温和、操作简便、收率高,总收率达50%。

[1]詹森斯 F E,库帕S,庞塞勒特 A P,等.取代的氧杂-二氮杂螺-[5,5]十一烷酮衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的应用:中国,1005843[P].2010-01-27.

[2]CLAREMON D A,LIVERTON N,BALDWIN J.Fibrinogen receptor antagonists:US,5451578[P].1995-09-19.

[3]HARRISON T,SPAREY T J,TEALL M R.Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors:US,6291460[P].2001-09-18.

[4]STOCKS M J,ALCARAZ L,BAILEY A,et al.The discovery of new spirocyclic muscarinic M3antagonists[J].Biological & Medicinal Chemistry Letters,2010,20(24):7458-7461.

[5]CONNORS R V,DAI K,EKSTEROWICZ J,et al.Fused pyridine pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors:WO,2009085185[P].2009-07-09.

[6]CLARK R D.9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones:US,4353901[P].1982-10-12.

[7]ALCARAZ,LILIAN.Preparation of spirocyclic amide derivatives as muscarinic receptor antagonists andβ-adrenoceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders:WO,2009098448[P].2009-08-13.

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