咪达唑仑治疗癫痫持续状态的临床研究

张建磊　王朝辉　李郭飞　常娜　刘大建　贺维亚

【摘要】 目的：探讨咪达唑仑治疗癫痫持续状态的临床效果。方法：选取本院2012年1月-2014年1月收治的癫痫持续状态患者52例，随机分为对照组和咪达唑林组，给予常规治疗的同时，咪达唑仑组给予咪达唑仑，对照组采用地西泮控制癫痫持续状态。结果：咪达唑仑组的总有效率为92.3%，对照组的总有效率为80.7%，两组总有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）。咪达唑仑组癫痫状态控制时间（36.5±4.73）min，对照组的癫痫状态控制时间（47.9±5.8）min，两组的癫痫控制时间比较差异具有统计学意义（P<0.05）。咪达唑仑组合并1例肺部感染，1例低血压，对照组出现2例肺部感染，1例低血压，经过对症处理后均缓解。两组不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：咪达唑仑用于治疗癫痫持续状态起效快、疗效好、安全。

【关键词】 咪达唑仑； 癫痫持续状态； 惊厥

癫痫持续状态（Status Epilepticus，SE）或称癫痫状态，传统定义是指一次癫痫发作持续30 min以上不自动缓解，或者两次发作间隙期意识尚未完全恢复而又再发，目前观点认为如果出现全面强直阵挛发作持续5 min以上就该考虑癫痫持续状态的诊断，须紧急处理。报道显示癫痫持续状态的发病率为18.1/10万～41.0/10万[1]，是神经内科常见急危重症。癫痫持续状态若不及时控制，会因高热、循环衰竭、电解质紊乱或神经元兴奋毒性等造成不可逆的脑损伤、危及生命，及时终止癫痫持续状态是治疗的关键。癫痫持续状态的常见原因有不恰当的停用抗癫痫药、急性脑病、脑卒中、脑炎、外伤、肿瘤和药物中毒引起，个别患者原因不明[2-3]。治疗癫痫状态的传统药物有地西泮、苯巴比妥以及丙戊酸钠、丙泊酚等，这些传统药物存在疗效不理想或者副作用较大等问题[4-5]。因此临床亟需更为安全、有效的治疗方法，本研究拟观察咪达唑仑治疗癫痫持续状态的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2012年1月-2014年1月收治的癫痫持续状态患者52例，男28例，女24例，年龄16～56岁，平均（38.1±10.2）岁。发作时患者出现昏迷、呼吸节律不规则、心律失常、水电解质及酸碱平衡紊乱、脑组织水肿甚至呼吸、循环衰竭等危重情况。52例患者中包括颅脑外伤13例，急性病毒性脑炎12例，急性细菌性脑膜炎4例，颅内出血11例，脑梗死10例，不明原因2例。用随机数字表法将患者随机分为咪达唑仑组26例和对照组26例。

1.2 治疗方法 52例患者入院后均给予常规氧气吸入、降颅压、纠正水电解质平衡紊乱及酸碱失衡等治疗，积极治疗原发病。密切监测患者的意识、瞳孔、心率、血压、氧饱和度等指标。咪达唑仑组入院后立即建立专用静脉通道，首次给予咪达唑仑0.1 mg/kg静脉注射，后给以0.1 mg/（kg·h）静脉滴注维持。如癫痫再度发作给予0.1 mg/kg咪达唑仑，维持量加至0.15 mg/（kg·h）静脉滴注至癫痫控制，持续24 h无癫痫发作，逐渐减量至停药。对照组：入院后给予常规治疗、对因治疗、严密监护生命体征同咪达唑仑组，建立地西泮专用静脉通道，首次剂量10 mg，缓慢静脉注射，以1.5 μg/（kg·min）静脉滴注维持，最大剂量不超过3 μg/（kg·min）。

1.3 疗效标准 用治疗1 h后癫痫发作的次数作为判断标准。控制：发作停止，且48 h无发作；显效：发作频率减少≥75%；有效：发作频率≥50%；无效：发作频率减少<50%。总有效=控制+显效+有效。

1.4 统计学处理 所有数据采用SPSS 19.0 软件进行统计学分析，以（x±s）表示，采用t检验。计数资料采用 字2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 咪达唑仑组控制15例，显效6例，有效3例，无效2例，总有效率为92.3%；对照组总有效率为80.7%，两组治疗总有效率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组治疗效果比较

组别 控制（例） 显效（例） 有效（例） 无效（例） 总有效率（%）

咪达唑仑组（n=26） 15 6 3 2 92.3*

对照组（n=26） 13 5 3 5 80.7

*与对照组相比，P<0.05

2.2 两组癫痫持续状态控制时间比较 咪达唑仑组的癫痫状态控制时间为（36.5±4.73）min，对照组癫痫状态控制时间为（47.9±5.8）min，差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3 两组不良反应比较 两组患者治疗过程中均未出现休克、多脏器功能衰竭等严重并发症，咪达唑仑组出现1例肺部感染，1例低血压，对照组出现2例肺部感染，1例低血压，经对症处理后均获缓解。两组不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

咪达唑仑（midazolam）是1，2-环状结构的1，4-苯二氮卓类化合物，新型苯二氮卓类药，通过促进γ-氨基丁酸（GABA）与A型GABA受体结合，激活神经元细胞膜的化学门控氯离子通道，使氯离子内流增加，产生抑制性突触后电位（IPSP），发挥对神经系统的抑制作用[6-7]。具有抗焦虑、肌肉松弛、镇静、催眠等药理作用。开始的时候咪达唑仑是作为麻醉剂得到广泛临床应用的，研究人员在动物实验中发现了该药的抗惊厥作用，以后相继有应用于人类癫痫病例的报道，这些研究结果显示静脉应用（包括静脉点滴、静脉推注）咪达唑仑能有效终止人类的惊厥发作，亦能有效治疗癫痫持续状态[8]。本项研究显示，咪达唑仑适用于各种病因（包括脑血管病、中枢神经系统感染、外伤等）引起的癫痫持续状态，总有效率高达92.3%，这个研究结果与之前的文献[9]报道一致。咪达唑仑化学结构式中的苯唑环在pH值为酸性时打开而使药物能溶于水 [10]，在生理pH值条件下，环状结构关闭而变为脂溶性，这个优势令药物能够迅速通过血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用。在本项研究中，咪达唑仑的癫痫持续状态控制时间为（36.5±4.73）min，明显短于地西泮的控制时间（47.9±5.8）min。并且由于以下原因：（1）咪达唑仑与中枢神经系统苯二氮卓受体亲和力高，其结合力是地西泮的3倍，其效价是地西泮的2～3倍[11]；（2）咪达唑仑可以更快速地到达终止惊厥有关的受体部位[12]，当顽固性惊厥不能被地西泮、丙戊酸钠、苯巴比妥等传统抗癫痫药终止时，咪达唑仑仍然有效。咪达唑仑另外一个突出优点是可以多途径给药，它的水溶性特性决定了通过肌肉注射及口鼻黏膜给药也是同样有效的，在静脉通道尚未建立的时候，可以肌肉注射或通过口鼻黏膜给药。这一特性在医院以外的环境中处理突发癫痫持续状态的患者时，显得尤为重要，这也使得咪达唑仑凸显出作为急诊用药的优势和潜力。药物安全性方面，咪达唑仑对循环系统、呼吸系统的抑制作用较弱，用量在1～8 μg/（kg·min）范围内安全可靠，剂量超过8 μg/（kg·min）可出现轻微的呼吸、循环抑制作用，通常不需要气管插管和机械通气，将药物减量后可很快恢复[13]。咪达唑仑的半衰期只有1～2 h，一般2 min起效，能与葡萄糖和盐水混合，有报道最长静脉点滴12 d后，无明显蓄积性[14]，其代谢产物仍有抗惊厥活性[15]。少数患者停药后出现反跳，故停药宜慢。endprint

综上所述，咪达唑仑具有广泛的治疗范围和良好的治疗效果，是一种安全可靠、给药途径多样、起效快、副作用小的抗癫痫持续状态药物。

参考文献

[1] 王学峰，肖波，万红斌.难治性癫痫[M].上海：上海科学技术出版社，2002：45.

[2] 陈春富，郎森阳，贾海燕，等.癫痫持续状态患者发生多器官功能障碍的危险因素分析[J].中华流行病学杂志，2006，27（7）：618-622.

[3] 陈建明.36例脑卒中继发癫痫的临床诊治疗效观察[J]. 中国医学创新，2013，10（8）：104-105.

[4] Kellinghaus C， Stogbauer F.Treatment of status epilepticus in a large community hospital[J]. Epilepsy & Behavior， 2012， 23（3）：235.

[5] Wilkes R， Tasker R C. Intensive care treatment of uncontrolled status epilepticus in children： systematic literature search of midazolam and anesthetic therapies[J]. Pediatr Crit Care Med， 2014，3（12）：48-50.

[6] Mpimbaza A I， Ndeezi G， Staedke S，et al，Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children： a randomized clinical trial [J] . Pediatrics，2008，121（1）：e58-64.

[7] 李远芬.62例小儿高热惊厥急救及护理体会[J]. 中国医学创新，2013，10（6）：90-91.

[8] Mayer S A，Claassen J，Lokin J，et al.Refractory status epilepticus：frenquency，risk factors，and impact on outcome[J].Arch Neurol，2002，59（2）：205-210.

[9]汪昕，彭伟锋.癫痫持续状态的处理及新进展[J].临床神经电生理学杂志，2006，15（4）：234.

[10] Mula M. The safety and tolerability of intranasal midazolam in epilepsy[J]. Expert Rev Neurother，2014 ，14（7）：735-740.

[11] Pacifici G M. Clinical pharmacology of midazolam in neonates and children： effect of disease-a review[J]. Int J Pediatr，2014 ，18（24）：780-785.

[12] Nakken K O， Lossius M I. Buccal midazolam or rectal diazepam for treatment of residential adult patients with serial seizures or status epilepticus [J] .Acta Neurol Scand，2011 ，124（2）：99-103.

[13] Ghane M R， Javadzadeh H R， Mahmoudi S， et al. Intramuscular compared to intravenous midazolam for paediatric sedation： A study on cardiopulmonary safety and effectiveness[J]. Afr J Paediatr Surg，2014，11（3）：219-224.

[14] Sadegh A B.Comparison of intranasal administration of xylazine， diazepam， and midazolam in budgerigars （Melopsittacus undulatus）： clinical evaluation [J] .J Zoo Wildl Med，2013 ，44（2）：241-244.

[15] Masters J C， Harano D M， Greenberg H E， et al. Limited sampling strategy of partial area-under-the-concentration-time-curves to estimate midazolam systemic clearance for cytochrome P450 3A phenotyping[J]. Ther Drug Monit，2014 ， 21（43）：619-624.

（收稿日期：2014-04-14） （本文编辑：陈丹云）endprint

综上所述，咪达唑仑具有广泛的治疗范围和良好的治疗效果，是一种安全可靠、给药途径多样、起效快、副作用小的抗癫痫持续状态药物。

参考文献

[1] 王学峰，肖波，万红斌.难治性癫痫[M].上海：上海科学技术出版社，2002：45.

[2] 陈春富，郎森阳，贾海燕，等.癫痫持续状态患者发生多器官功能障碍的危险因素分析[J].中华流行病学杂志，2006，27（7）：618-622.

[3] 陈建明.36例脑卒中继发癫痫的临床诊治疗效观察[J]. 中国医学创新，2013，10（8）：104-105.

[4] Kellinghaus C， Stogbauer F.Treatment of status epilepticus in a large community hospital[J]. Epilepsy & Behavior， 2012， 23（3）：235.

[5] Wilkes R， Tasker R C. Intensive care treatment of uncontrolled status epilepticus in children： systematic literature search of midazolam and anesthetic therapies[J]. Pediatr Crit Care Med， 2014，3（12）：48-50.

[6] Mpimbaza A I， Ndeezi G， Staedke S，et al，Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children： a randomized clinical trial [J] . Pediatrics，2008，121（1）：e58-64.

[7] 李远芬.62例小儿高热惊厥急救及护理体会[J]. 中国医学创新，2013，10（6）：90-91.

[8] Mayer S A，Claassen J，Lokin J，et al.Refractory status epilepticus：frenquency，risk factors，and impact on outcome[J].Arch Neurol，2002，59（2）：205-210.

[9]汪昕，彭伟锋.癫痫持续状态的处理及新进展[J].临床神经电生理学杂志，2006，15（4）：234.

[10] Mula M. The safety and tolerability of intranasal midazolam in epilepsy[J]. Expert Rev Neurother，2014 ，14（7）：735-740.

[11] Pacifici G M. Clinical pharmacology of midazolam in neonates and children： effect of disease-a review[J]. Int J Pediatr，2014 ，18（24）：780-785.

[12] Nakken K O， Lossius M I. Buccal midazolam or rectal diazepam for treatment of residential adult patients with serial seizures or status epilepticus [J] .Acta Neurol Scand，2011 ，124（2）：99-103.

[13] Ghane M R， Javadzadeh H R， Mahmoudi S， et al. Intramuscular compared to intravenous midazolam for paediatric sedation： A study on cardiopulmonary safety and effectiveness[J]. Afr J Paediatr Surg，2014，11（3）：219-224.

[14] Sadegh A B.Comparison of intranasal administration of xylazine， diazepam， and midazolam in budgerigars （Melopsittacus undulatus）： clinical evaluation [J] .J Zoo Wildl Med，2013 ，44（2）：241-244.

[15] Masters J C， Harano D M， Greenberg H E， et al. Limited sampling strategy of partial area-under-the-concentration-time-curves to estimate midazolam systemic clearance for cytochrome P450 3A phenotyping[J]. Ther Drug Monit，2014 ， 21（43）：619-624.

（收稿日期：2014-04-14） （本文编辑：陈丹云）endprint

综上所述，咪达唑仑具有广泛的治疗范围和良好的治疗效果，是一种安全可靠、给药途径多样、起效快、副作用小的抗癫痫持续状态药物。

参考文献

[1] 王学峰，肖波，万红斌.难治性癫痫[M].上海：上海科学技术出版社，2002：45.

[2] 陈春富，郎森阳，贾海燕，等.癫痫持续状态患者发生多器官功能障碍的危险因素分析[J].中华流行病学杂志，2006，27（7）：618-622.

[3] 陈建明.36例脑卒中继发癫痫的临床诊治疗效观察[J]. 中国医学创新，2013，10（8）：104-105.

[4] Kellinghaus C， Stogbauer F.Treatment of status epilepticus in a large community hospital[J]. Epilepsy & Behavior， 2012， 23（3）：235.

[5] Wilkes R， Tasker R C. Intensive care treatment of uncontrolled status epilepticus in children： systematic literature search of midazolam and anesthetic therapies[J]. Pediatr Crit Care Med， 2014，3（12）：48-50.

[6] Mpimbaza A I， Ndeezi G， Staedke S，et al，Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children： a randomized clinical trial [J] . Pediatrics，2008，121（1）：e58-64.

[7] 李远芬.62例小儿高热惊厥急救及护理体会[J]. 中国医学创新，2013，10（6）：90-91.

[8] Mayer S A，Claassen J，Lokin J，et al.Refractory status epilepticus：frenquency，risk factors，and impact on outcome[J].Arch Neurol，2002，59（2）：205-210.

[9]汪昕，彭伟锋.癫痫持续状态的处理及新进展[J].临床神经电生理学杂志，2006，15（4）：234.

[10] Mula M. The safety and tolerability of intranasal midazolam in epilepsy[J]. Expert Rev Neurother，2014 ，14（7）：735-740.

[11] Pacifici G M. Clinical pharmacology of midazolam in neonates and children： effect of disease-a review[J]. Int J Pediatr，2014 ，18（24）：780-785.

[12] Nakken K O， Lossius M I. Buccal midazolam or rectal diazepam for treatment of residential adult patients with serial seizures or status epilepticus [J] .Acta Neurol Scand，2011 ，124（2）：99-103.

[13] Ghane M R， Javadzadeh H R， Mahmoudi S， et al. Intramuscular compared to intravenous midazolam for paediatric sedation： A study on cardiopulmonary safety and effectiveness[J]. Afr J Paediatr Surg，2014，11（3）：219-224.

[14] Sadegh A B.Comparison of intranasal administration of xylazine， diazepam， and midazolam in budgerigars （Melopsittacus undulatus）： clinical evaluation [J] .J Zoo Wildl Med，2013 ，44（2）：241-244.

[15] Masters J C， Harano D M， Greenberg H E， et al. Limited sampling strategy of partial area-under-the-concentration-time-curves to estimate midazolam systemic clearance for cytochrome P450 3A phenotyping[J]. Ther Drug Monit，2014 ， 21（43）：619-624.

（收稿日期：2014-04-14） （本文编辑：陈丹云）endprint