技术转移风险分析

贾晓艳 张 龙

（奥星制药设备（石家庄）有限公司，河北石家庄050000）

0 引言

技术转移被定义为“控制研发方和生产方，或2个生产场所之间所有跟工艺相关的文件和专业技术转移的逻辑程序”。技术转移是一个系统性的程序，遵守该程序是为了能将在研发过程中已记录的知识和经验转移给一个适当的能承担责任的经过授权的接收方。

世界卫生组织（WHO）2011年发布了关于技术转移主题的第961号技术报告《附件7：药物生产技术转移指南》；我国国家食品药品监督管理局药品认证管理中心也于2012年发布了《新药研发生产技术转移指导原则》（征求意见稿）等涉及技术转移的指南文件。随着近年来新版GMP的实施、海外药品专利药到期等客观因素的发现，制药企业的经营策略导致在公司间、公司内进行技术转移的工作日益增加，原因各种各样，例如增加产能的需求、寻求新的生产场所、合并和收购等。由此可见，技术转移已经成为制药行业的一个焦点话题。技术转移风险分析为整个技术转移过程提供了明确的方向、工作重点和最终确认的结果。

1 技术转移风险评估

技术转移包括转出单位（SU）和接收单位（RU）的重现能力，需要一种记录的计划方式，人员在一个质量体系下工作，应经过培训且有相似的知识背景，数据记录应覆盖研发和质量控制各方面，以使转移技术的关键要素得以有效实施，满足参与各方和所有适用法规的要求。

由于涉及的法规监管背景不同、技术不同、应用环境不同等诸多因素，药品技术转移是一个影响因素多而复杂的过程。而当几个产品需要同时转移到一个新的生产地，或在短时间内开发上市多个仿制药品时，技术转移工作就变得更富挑战性。为了保证技术转移的顺利实施，特别是在制定策略及实施时应按照ICH Q9质量风险管理的要求进行风险评估活动，对于高风险的影响因素应采取相应级别的控制措施，从而保证完成一个成功的技术转移项目，最终保证产品的质量。

2 技术转移风险识别

风险评估的第一步是风险识别，一般在此阶段进行的是差距分析活动，用来识别在转移方有但接收方没有的关键工艺要素，包括厂房设施、系统和产能。接收方与转出方进行沟通，以了解这些不同要素对形成产品质量的工艺的潜在影响。基于转出方提供的信息，接收方应考虑其自身按要求的标准进行生产和包装的能力，在生产开始前，建立相关的车间操作程序和文件记录，以保证同等的产品质量。

差距分析可采用简单的风险管理工具——鱼骨图（石川图，图1）来进行识别，能够有效地找到技术转移活动中存在的潜在风险及因素。

图1 技术转移活动潜在风险鱼骨图

3 技术转移风险分析

风险分析是对所关联已经确认了的潜在因素进行分析。

3.1 在“人”的潜在风险中

在“人”这个潜在风险中将分析3个因素：

3.1.1 项目团队

（1）转移包括一个转出方和一个接收方。在有些环境下，可能会有更多单位参与指挥、管理和批准转移；

（2）双方应该有一个正式的协议，在其中说明在转移前、转移中、转移后的责任；

（3）定义项目团队中的关键人员和职责；（4）应有书面的组织结构和职责说明。

3.1.2 培训

（1）转出方应对接收方提供转移产品相关的培训；

（2）接收方应保证团队成员有充分的培训；

（3）所有培训活动和结果均应有记录。

3.1.3 技能

团队成员应具备必要的资质和经验。

3.2 在“机”的潜在风险中

在“机”这个潜在风险中将分析2个因素：

3.2.1 实际能力

（1）转出方应提供一个生产、充填、包装和/或产品控制、工艺控制、转移方法所用的设备清单，包括设备的品牌和型号，以及现有的确认和验证文件；

（2）接收单位应审核这些由转出单位提供的信息，以及自己的设备清单包括所有设备和系统的确认状态，并对2个场所的设备进行一一比较，包括其功能、品牌、型号和确认状态；

（3）接收单位可进行差距分析以识别现有设备采用的标准，或识别对新设备的需求，或识别工艺的变更，以使接收单位能再现被转移的工艺。需要满足GMP要求，需要考虑目标的生产量、批量。

3.2.2 交叉污染要确认共用设备情况下新产品对已有产品的影响。

3.3 在“料”的潜在风险中

在“料”这个潜在风险中将分析3个因素：

3.3.1 物料

（1）接收方用作起始物料（原料药或辅料）的质量标准和相关特性应与转出方所用的一致；

（2）所有可能会对工艺或产品产生影响的特性均应进行识别和描述。

3.3.2 供应商

生产商或供应链等需要进行评估。

3.3.3 文件

（1）文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容；

（2）转移方应提供文件转移的目录；

（3）文件转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关文件、图纸是否齐全，有无缺页、漏项，有无明显不符合法规要求的内容。

3.4 在“法”的潜在风险中

在“法”这个潜在风险中将分析4个因素：

3.4.1 转移方案

（1）应有一个转移方案，在其中对必要的活动进行识别和控制；

（2）转移方案应按顺序列出转移步骤；

（3）转出方和接收方应根据表现步骤顺序的检查清单和/或流程图联合实施转移方案，这些步骤的实施顺序可能会影响到转移的效率；

（4）所有在技术转移过程中进行的变更均应进行记录；

（5）转出方和接收方应一起记录转移方案的实施，在报告中记录技术转移总结。

3.4.2 产品信息

（1）转出方应提供产品的详细特性，包括其定性和定量组成、物理描述、生产方法、中控、控制方法和质量标准、包装组件和参数以及所有安全的操作考虑事项信息；

（2）转出方应提供工艺研发历史信息，接收方可能需要这些信息来进行进一步研发，或在转移成功后进行工艺优化；

（3）生产工艺的描述（工艺描述、工艺图或流程图、批记录），包括确认产品放置时间和条件、原料投加顺序和加入方法、不同工艺步骤间物料转移；

（4）转出单位应向接收单位提供所有与将要转移的工艺相关的卫生、安全、环境问题的信息；

（5）转出方应提供必要的工艺验证文件及其支持的功能。

3.4.3 清洁工艺

（1）如果工厂生产不同产品，则在生产过程中，制剂和原料药可能会受到其他制剂或原料药的污染。为最大程度减少污染和交叉污染，以及操作者的暴露和对环境影响，需要建立充分的清洁程序。

（2）清洁程序和验证根据各工厂情况不同而不同。为使用接收单位可以制定其清洁策略，转出单位应提供在转出单位的清洁信息，以最大程度地减少由于之前的生产带来的交叉污染、操作人员暴露和对环境的影响。

（3）基于转出方提供的信息，接收方应设计清洁程序，并在其中考虑起始物料的相关特性（例如，效价、毒性、溶解性、腐蚀性、温度敏感性）、生产设备设计参数以及清洁样品残留。

3.4.4 分析方法

用于检测药品、起始物料、包装材料和清洁残留样品的检验方法均应先在化验室试验，方可用于检测接收方的工艺验证中的样品。工艺验证样品可以在接收方进行检测，也可以在转出方或第三方化验室进行检测。

3.5 在“环”的潜在风险中

在“环”这个潜在风险中将分析2个因素：

3.5.1 法规、监管要求

对接收单位和转出单位的所在国家的法规要求，以及任何将要销售该产品国家的法规要求，均应进行考虑，并在整个技术转移项目期间有一致的解释。

3.5.2 项目背景

由于每个技术转移项目都是独特的，特殊技术转移要求也应考虑。

4 技术转移风险评估报告

项目团队可在技术转移风险评估活动启动初期形成质量风险管理计划，在技术转移风险评估活动结束后形成风险评估报告文件。该报告应总结技术转移风险评估的范围、涉及转出单位和接收单位关键影响因素的风险评估表格、最终结论。应列出可能的风险，如果需要，在风险评估活动结束后应采取可能的措施解决并记录。

如果有文件化的证据证明接收单位可以重复地执行所转移的产品、工艺或方法，使其符合与转出单位协商同意的一系列既定的规格，则可以认为技术转移已经成功。

［1］药物生产技术转移指南［S］

［2］ISPE指南7：基于风险分析的制药产品生产［S］

［3］王然，肖文森.产品技术转移要把握关键环节［N］.中国医药报，2009-07-02（B6）

［4］国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.新药研发生产技术转移指导原则［S］