合用阿立哌唑及单用喹硫平对精神分裂症糖脂代谢的影响

徐红霞 何占东 史玲 杨云龙 严保平

近年来，非典型抗精神病药物作为一种安全有效的抗精神病药物广泛应用于临床，目前，关注非典型抗精神病药物引起糖脂代谢异常方面的研究越来越多。贾杰等［1］对完成1年随访的179例精神分裂症患者进行空腹血糖及血脂的评定，显示非典型抗精神病药物对精神分裂症患者糖脂代谢均有不同程度影响，但阿立哌唑对糖脂代谢的影响最小。Henderson等［2］对使用奥氮平体重明显增加的白人及美国黑人进行了10周的交叉对照研究，发现合用阿立哌唑后患者的血清三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)显著降低，而国内类似研究较少。因喹硫平和奥氮平均为多受体的抗精神病药物，有相似的药理学特性，均引起糖脂代谢紊乱，故本研究以喹硫平为研究对象，看合用阿立哌唑能否减轻单用喹硫平导致的糖脂代谢紊乱。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年4月至2011年5月就诊于邢台市精神病院及河北省第六人民医院的住院及门诊患者68例，随机分为研究组及对照组，每组34例。其中研究组2例失访，1例撤除知情同意予以剔除，共完成31例;对照组2例失访，共完成32例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。本研究经邢台市精神病院及河北省第六人民医院伦理委员会批准，所有患者或其监护人在充分考虑后自愿参与本研究并签署知情同意书。在研究期间不限制患者的饮食及活动量。

表1 2组患者一般资料比较±s

表1 2组患者一般资料比较±s

组别 性别(例，男/女) 年龄(岁) 病程(月)13/18 29±4 21±8对照组(n=32) 12/20 29±9 21±8 χ2(t)值研究组(n=31)0.13 0.03 0.21 P值0.714 0.976 0.836

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准:①住院或门诊患者，年龄18～65岁;②根据国际疾病和相关健康问题统计分类第10版(classification of diseases and related health problem，tenth revi，ICD-10)［3］标准诊断为精神分裂症;③阳性和阴性症状量表(positive and negative syndyome scale，PANSS)［4］量表总分≥60分;④从未使用抗精神病药物或停用抗精神病药物3个月以上;⑤育龄期女性妊娠试验阴性。

1.2.2 排除标准:①同时服用其他可能导致体重增加的药物;②共病人格障碍、神经性贪食等其他精神障碍;③实验室检查有临床意义的异常;④合并躯体疾病者，如有明显的肥胖、糖尿病及高血压病史;⑤既往服用喹硫平或阿立哌唑片出现严重不良反应(如恶性综合征)患者不能耐受或出现过敏反应者;⑥既往规律服用氯氮平者;⑦难治性精神分裂症(既往服用两种或两种以上不同化学结构的抗精神病药物，足量、足疗程效果不佳);⑧妊娠、哺乳期女性或可能妊娠者。

1.3 方法 研究组口服固定剂量阿立哌唑片(上海中西药业生产，10 mg/片)10 mg/d及喹硫平片(湖南洞庭药业，100 mg/片)，对照组只口服喹硫平片。喹硫平片起始剂量为100 mg/d，2周内逐步加量至治疗剂量400～750 mg/d。6周末研究组喹硫平用量为(604±96)mg，对照组喹硫平用量为(624±80)mg。

1.4 量表评定 采用PANSS量表评价疗效。于治疗前(基线)及治疗6周末各评定1次。量表评定人员均由2名受过专门培训的精神科医师进行评定，评定者间PANSS评定的一致性为0.892(组内相关系数ICC)。

1.5 实验室指标测定 入组时及治疗6周末于清晨6∶30空腹状态下采集肘静脉血5 ml，离心后在同一台全自动生化仪(仪器为日立7180型全自动生化分析仪，试剂由北京中生北控生产)上采用葡萄糖氧化酶法进行空腹血糖(GLU)、酶法(GPO-PAP法)进行TG、氧化酶法进行总胆固醇(TCH)、胆固醇氧化酶法进行高密度脂蛋白(HDL)及匀相测定法进行LDL的测定。

1.6 统计学分析 应用SPSS 16.0统计软件，组内治疗前后的比较采用配对样本t检验，组间变化值(治疗后-治疗前)为非正态分布资料，采用中位数(25%位数，75%位数)即M(P25，P75)表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U分析，组间PANSS评分的比较采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组PANSS总分比较 2组在治疗前及治疗6周后组间PANSS总分比较差异均无统计学意义(P＞0.05);组内比较，研究组与对照组在治疗后PANSS评分均明显下降(P＜0.01)。见表2。

表2 2组PANSS总分比较分，±s

表2 2组PANSS总分比较分，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.01

组别 治疗前 治疗后研究组(n=31) 95±10 53±10*对照组(n=32) 92±14 56±10*

2.2 空腹血糖、血脂比较 研究组治疗后较治疗前GLU、TG数值偏高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，对照组治疗后较治疗前GLU、TG、LDL数值偏高，差异均有统计学意义(P＜0.05)。2组治疗前各项指标数值差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗6周后，研究组GLU、TG、LDL数值均较对照组偏低，差异有统计学意义(t=3.75，3.06，3.25;P ＜0.05)。见表3。

表3 2组空腹血糖、血脂比较mmol/L，±s

表3 2组空腹血糖、血脂比较mmol/L，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与对照组比较，#P＜0.05

GLU TG TGH HDL LDL研究组(n=31)组别治疗前 4.6±0.4 1.07±0.40 4.4±0.7 1.3±0.3 2.4±0.5治疗后 5.1±0.5*# 1.37±0.27*#4.7±0.7 1.3±0.5 2.6±0.4#对照组(n=32)治疗前 4.8±0.4 0.97±0.35 4.7±0.9 1.4±0.3 2.3±0.6治疗后 5.5±0.4* 1.59±0.32* 5.0±0.6 1.3±0.4 3.0±0.5*

2.3 2组空腹血糖、血脂变化值比较 研究组在治疗6周后GLU、TG、LD变化值均低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05);而2组TCH、HDL变化值差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表4。

表4 2组治疗后组间空腹血糖、血脂变化值比较 M(P25，P75)

3 讨论

研究显示，精神分裂症患者在服用抗精神病药物时可诱发体质量增加和血糖、血脂代谢异常［5，6］，从而经常引起代谢综合征的发生。使冠心病、糖尿病、高血压的患病风险增加，影响了患者的身心健康，而直接影响了患者药物治疗的依从性。抗精神病药物引起糖脂代谢的机制尚不明了，Smith等［7］认为其机制可能为对5-HT2C、H1、M1受体的阻断而导致食欲增加和过度镇静，从而出现肥胖、产生胰岛素抵抗、胰岛素分泌相对不足而导致血糖升高，或拮抗5-HT1A使胰岛β细胞对血糖水平的反应能力下降，出现胰岛素分泌减少而导致血糖升高;胰岛素耐受及糖利用度下降，严重影响了胰岛素对脂类代谢的调节作用，最终使脂类分解加强和脂类代谢紊乱，进而导致精神分裂症患者的TG和LDL升高，HDL下降。随着非典型抗精神病药物的广泛应用，关于抗精神病药物，特别是非典型抗精神病药物的糖脂代谢异常及代谢综合征成为人们关注的焦点问题。喹硫平有中度阻断H1受体效应，故可引起多吃多睡，多吃多睡可导致体重增加，而体重增加与血脂升高明显相关。而阿立哌唑阻断H1受体轻微，故对体重影响较小，很少引起高血脂。一般认为激动5-HT1A受体能降低血糖，而阻断5-HT1A受体能升高血糖，在易感者经常引起血糖升高，导致糖尿病的发生，而阿立哌唑能激动5-HT1A受体，因而引起血糖升高不明显，可降低糖尿病的发生率［8］。临床实践中，徐富玲等［9］报道喹硫平对女性精神分裂症患者的血糖、血脂影响明显。贾杰等［1］报道喹硫平对TG升高的影响最明显。有研究也认为喹硫平导致精神病患者的高血脂风险大［10-14］。而阿立哌唑在非典型抗精神病药中对糖脂代谢最小［15］，陶世武等［16］研究发现，阿立哌唑不仅不降低空腹胰岛素水平，反而可以增加空腹胰岛素的水平，几乎对血糖无影响。Terry等［17］发现多巴胺D2受体激动剂可以通过作用于下丘脑的某些区域减少进食。而阿立哌唑是多巴胺D2受体的部分激动剂，因而推测阿立哌唑可能通过减轻喹硫平导致的体重增加而降低其升高血糖、血脂的作用。

本研究显示，阿立哌唑与喹硫平合用及单用喹硫平治疗精神分裂症仍然会出现空腹血糖、TG水平的升高，但合用阿立哌唑对LDL的影响差异无统计学意义(P＞0.05)。而单用却影响低密度脂蛋白的水平。进一步比对变化值发现，阿立哌唑能够减轻单用喹硫平出现的空腹血糖、TG、LDL升高的水平。本研究结果提示合用阿立哌唑会减轻喹硫平导致的糖脂代谢紊乱。这提示在临床工作中，若单用喹硫平出现的糖脂代谢紊乱，对患者评估后，换药对患者不会带来更大的益处时，合并阿立哌唑可减轻糖脂代谢紊乱的程度，减少代谢综合征的发生率。

1 贾杰，王赞利，钟意娟，等.抗精神病药物对首发精神分裂症患者糖脂代谢和体重的影响.精神医学杂志，2009，22:14-17.

2 Henderson DC，X Fan，Paul M，et al.Aripiprazole added to overweight and obese olanzapine-treated schizophrenia patients.Clinic Psychopharmacology，2009，29:165-169.

3 世界卫生组织.ICD-10精神与行为障碍分类//范肖东，汪向东，于欣，等，译.北京:人民卫生出版社，1993.

4 何燕玲，张明园.阳性与阴性症状量表(PANSS)及其应用.临床精神医学杂志，1998，7:353-355.

5 黎燕，罗维肖.非典型抗精神病与糖尿病关系的研究.临床精神医学杂志，2002，12:299-230.

6 牟晓东，张志君，姚志剑，等.抗精神病药致血糖改变与体重体质指标关系.临床精神医学杂志，2004，14:1-3.

7 Smith H，Kenney-Herbert J，Knowles L.Clozapine-induced diabetic ketoaeidesis.JPsychia，1999，33:120-122.

8 樊凌姿，宋丽，冯菊平.喹硫平与阿立哌唑对精神分裂症患者糖脂代谢影响的对照观察.中国实用神经疾病杂志，2011，14:10-12.

9 徐富玲，陈云辉，马俊国.喹硫平与奥氮平对女性分裂症患者血糖和血脂的影响.齐齐哈尔医学院学报，2011，32:39-40.

10 Citrome LL.The increase in risk of diahetes mellitus from exposure In second-generation antipsychotic agents.Drugs of Today，2004，40:445-464.

11 Henderson DC，Cagliero E，Copeland PM，et al.Glucose metabolismin patients with schizophrenia treated with atypical antipsychotic agents:a frequently sampledintravenous glucose tolerance test and minimal model analysis.Archives of General Psychiatry.2005，62:19-28.

12 Koro CE，Fedder DO，L’Italien GJ，et al.An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenia patients.Archives of General Psychiatry，2002，59:1021-1026.

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14 Melkersson K，Dahl ML.Adverse metabolic effects associated with atypical antipsychotics:literature review and clinical implications.Drugs，2004，64:701-723.

15 方泽忠，连国抿.五种非典型抗精神病药物对血糖及血脂水平影响的对照研究.浙江临床医学，2008，10:319-320.

16 陶世武，杨诚，陈强，等.4种非典型抗精神病药物对精神分裂症患者血糖及血脂的影响.广西医学，2009，31:1238-1241.

17 Terry P，Gilbert DB，Cooper SJ.Dopamine receptor subtype agonists and feeding behaviour.Obesity research，1995，3(Suppl 4):515S-523S.